초록 ▼

□ 연구의 목적
■ 멀티 컬러 철 영상(Multi-Color Iron Imaging)과 발현 유전체 분석을 통한 신개념 퇴행성 뇌질환 MRI 바이오마커 개발
▷ 1세부: In vivo 상태에서 불안정한 상태의 유리된 철(labile iron, ferric or ferrous)과 단백질 및 뉴로멜라닌(neuromelanin) 등과 결합된 철 복합체(iron cluster)등 다양한 형태의 철을 구분하여 정량화 할 수 있는 MRI 영상 기법개발.
▷ 2세부: 뇌 영역 내의 다양한 형태의 철이 산화 산소(ROS; reac

□ 연구의 목적
■ 멀티 컬러 철 영상(Multi-Color Iron Imaging)과 발현 유전체 분석을 통한 신개념 퇴행성 뇌질환 MRI 바이오마커 개발
▷ 1세부: In vivo 상태에서 불안정한 상태의 유리된 철(labile iron, ferric or ferrous)과 단백질 및 뉴로멜라닌(neuromelanin) 등과 결합된 철 복합체(iron cluster)등 다양한 형태의 철을 구분하여 정량화 할 수 있는 MRI 영상 기법개발.
▷ 2세부: 뇌 영역 내의 다양한 형태의 철이 산화 산소(ROS; reactive oxygen species)등을 통하여 주변 조직에 미치는 스트레스 정도를 발현 유전체 분석을통해 확인하고, 이를 통해 MRI 철 영상법으로 확인된 퇴행성 뇌조직 진단을위한 영상 바이오마커 검증.
▷ 3세부: 퇴행성 뇌질환 및 정상인의 사후 뇌조직을 분석하고, 임상 정보 연구와 결합하여 정밀의료 시대의 퇴행성 뇌질환 조기 감별 진단을 위한 신개념 철복합체 영상 바이오마커 활용 방안을 확립.

□ 연구의내용
■ 1차 연도
▷ 1세부: 멀티 컬러 철 영상바이오마커의 이론적 근거 확립 및 사후 뇌조직에서 검증
▷ 2세부: (1) 사후 뇌조직 및 모델 동물 조직에서 뇌 영역별 전사체 정보 확보를 위한 실험 방법 확립, (2) 대용량 전사체 기반 뇌 지역별 산화 스트레스측정법 확립
▷ 3세부: 개발된 멀티 컬러 철 영상 기법의 퇴행성 질환 사후 뇌조직에 적용

■ 2차 연도
▷ 1세부: 멀티 컬러 철 영상 바이오마커의 유용성 및 실질적 근거를 퇴행성 뇌질환 동물 모델 (알츠하이머성 치매, 노화)을 이용하여 확립
▷ 2세부: 퇴행성 뇌질환 동물 모델을 이용하여 철의 분포에 따른 뇌세포의 변화를 MR영상과 유전자 정보를 통해 규명 및 정상 세포의 스트레스 기준 마련.
▷ 3세부: 퇴행성 뇌질환에서 흔히 관찰되는 이상 단백질들(amyloid, tau, synuclein, TDP-43)과 철의 상관관계 및 백질 변성의 원인을 MR영상과조직병리를 통하여 규명하고 임상 적용 가능성 확인.

□ 연구개발성과
■ 1차 연도
▷ 1세부
1) 몬테카를로 시뮬레이션을 이용하여 개발된 멀티 컬러 철 영상 바이오마커의 이론적 근거 확립.
2) 개발된 MRI 기법을 사후 뇌조직에 적용 및 조직병리와 비교 검증
▷ 2세부
1) 추출된 유전체 정보의 결손 정도 확인 프로토콜 확립
2) 10건 이상 제작된 라이브러리에 5천개 이상의 유전 정보 확인
3) 표지유전자와 철 이상 지역 유전자의 상관관계 확인 프로토콜 확립
▷ 3세부
1) 사후 뇌 조직 검체 제작
2) 사후 뇌 조직을 이용한 병리조직 제작

■ 2차 연도
▷ 1세부
1) 5xFAD 생쥐 모델과 대조군에서 개발된 MR 바이오 마커의 비교 및 퇴행성 뇌질환에서 바이오마커의 정확성 파악
2) 3차원 구조 상에서 중뇌 흑질 내 철과 뉴로멜라닌의 분포의 검증
3) 흑질 내 T2와 T2* 값의 불일치성을 기반으로 개발한 멀티컬러 철 MRI 영상법의 결과의 정량적 분석
▷ 2세부
1) 노화쥐를 이용하여 MRI 영상에서 철 침착 정도가 차이를 보이는 영역에 대한 발현 유전체 검증 및 이를 추가 검증할 수 있는 세포주 시스템 구축
▷ 3세부
1) 1세부과제에서 사후 뇌조직에서 개발한 멀티컬러 철 MRI 영상법의 임상에서의 적용 가능성을 검증
2) 특발성 파킨슨병 환자군에서 멀티컬러 철 MRI 영상법과 도파민 운반체의 농도를 검사하는 (18F-FP-CIT) PET의 농도의 변화에 따른 연관성을 파악
3) 질환군 흑질 내 마이엘린 수초 및 혈관벽 주위 철 침착의 검증

□ 연구개발성과의 활용계획 (기대효과)
▷ 본 연구에서 개발된 멀티 컬러 철 영상법을 임상에서 환자의 조기 진단 및 감별 진단에 사용하기 위하여 향후 7T 임상용 MRI에서 고해상도 영상촬영을 통해더욱 개선된 결과를 얻어 개발된 기법의 우수성을 검증할 것임.
▷ 본 연구에서 개발된 멀티 컬러 철 영상법은 권리성, 기술성 면과 시장성면에서 모두 강점을 가지고 있다고 판단됨. MRI 자체의 특성에 기반하여 도출된 진단 방법으로서, 현재 임상적으로 사용되고 있는 다양한 종류의 MRI 장치 중특정 장치에 한정되지 않고 다양하게 적용이 가능할 것임. 따라서 퇴행성뇌질환들의 감별 진단의 정확도를 높이고, 병의 진행을 모니터링하는 지표를확립하는데 있어 기여도가 클 것임.
▷ 본 연구에서 개발된 멀티 컬러 철 영상법은 분자적인 관점으로 결과를 판단할수 있다는 점에서 질환과의 관련성이 매우 깊으므로, 추가적으로 진단 대상이 되는 분자와 관련된 뇌질환에 다양하게 적용함으로써 의료 영상 분야의원천기술로써 확립되리라 사료됨.
▷ 본 연구는 영상의학적인 측면에서 퇴행성 뇌질환의 신속 정확한 진단을 위한 신개념 바이오마커를 도출했다는 점에서, 퇴행성 뇌질환의 조기 진단 및 감별 진단의 정확성을 향상시켜, 퇴행성 질환의 관리, 치료 비용의 감소 및 지식재산권 보호를 통한 장기적인 부가가치의 창출에 기여할 수 있을 것이라사료됨.

(출처 : 요약문 15p)

Abstract ▼

□ Purpose&Contents
■ Development of a new concept of MRI biomarker degenerative brain disease by analyzing multi-color iron imaging and expressing genomics
▷ Part 1: Development of In vivo MRI imaging technique to distinguish and quantify various types of iron, such as labile iron, ferric or f

□ Purpose&Contents
■ Development of a new concept of MRI biomarker degenerative brain disease by analyzing multi-color iron imaging and expressing genomics
▷ Part 1: Development of In vivo MRI imaging technique to distinguish and quantify various types of iron, such as labile iron, ferric or ferrous, andiron chelated to protein and neuromelanin.
▷ Part 2: Validation of Imaging biomarkers for diagnosing degenerative brain tissue identified by MRI iron imaging by checking the degree of stress onsurrounding tissues through reactive oxygen species (ROS) generated from iron.
▷ 3D: Establishment of a new concept of iron complex image biomarkers for early diagnosis of degenerative brain diseases in the era of precisionmedicine by analyzing post-mortem brain tissues of degenerative brain diseasesand of normal people, and combining it with clinical information research.

■ First year
▷ Part 1: Establishing the theoretical basis of a multi-color iron imaging biomarker and verifying it in post-mortem brain tissue
▷ Part 2: (1) Establishing experimental methods for obtaining transcription information by brain region in post-mortem human brain tissue and animal modelbrain tissues; (2) establishing methods for measuring oxidative stress inbrain region based on large transcriptome
▷ Part 3: Applying developed multi-color iron imaging techniques to post-mortem brain tissue of degenerative diseases
■ Second year
▷ Part 1: Establishing the usefulness and practical basis of multi-color iron image biomarkers using the neurodegenerative disease animal model (Alzheimer'sdementia, aging).
▷ Part 2: Investigating the change of brain cells according to the distribution of iron by identifying MR images and genetic information in the degenerative brain disease animal model, creating the criteria of stress in normal cells .
▷ Part 3: Confirming the clinical application through observing the causes of iron correlation and white matter degeneration with abnormal proteins (amyloids, tau, synuclein, and TDP-43) commonly in degenerative brain diseasesidentified from MR imaging and tissue histopathology.

□ Results
■ First year
▷ Part 1
1) Establishing the theoretical basis for multi-color iron image biomarkers developed using Monte Carlo simulation.
2) Applying the developed MRI technique to post-mortem brain tissue and Verifying of the method by comparison with tissue histopathology.
▷ Part 2
1) Establishing a protocol for checking the degree of defects in extracted genetic information
2) Checking more than 5,000 genetic information in more than 10 libraries
3) Establishing a protocol for verifying the correlation between the labeled gene and the gene in the region of abnormal iron distribution
▷ Part 3
1) Producing post-mortem brain tissue samples
2) Performing histopathology of the post-mortem brain tissue

■ Second year
▷ Part 1
1) Comparison of the results of developed MR biomarker applied to the control group and 5xFAD mouse model and determination of the accuracy of biomarkers in degenerative brain diseases
2) Verification of the distribution of iron and neuromelanin within the substantia nigra of midbrain in a three-dimensional structure
3) Quantitative analysis of results of developed multi-color iron MRI imaging based on the inconsistency between T2 and T2* values in the substantia nigra
▷ Part 2
1) Verification expressing transcriptome in the brain region of varying levels of iron deposition in MRI images using aging mice and establishment of a cell line system to verify the further verification.
▷ Part 3
1) Verification of the in vivo applicability of multi-color iron MRI imaging method developed by post-mortem brain tissue in the part 1
2) Identification of the correlation of multi-color iron MRI imaging methods with the concentration change of dopamine transporters in (18F-FP-CIT) PET in patients with idiopathic Parkinson's disease
3) Verification of iron deposition around myelinated fiber and Vascular Wall in the patient group of the neurodegenerative disease

□ Expected Contribution
▷ To use the multi-color iron imaging method developed in this study for early diagnosis and detection of patients in clinical trials, we will verify the excellence of the developed technique by obtaining more improved results through high-resolution imaging 7T clinical MRI in the near future.
▷ The multi-color iron imaging method developed in this study is judged to have strengths in both rights, technicality, and marketability. Because the diagnosis methods was derived based on the characteristics of MRI itself, it will be applicable in a variety of ways that are not limited to specificdevices among the various types of MRI devices currently used clinically. Therefore, it will contribute greatly to improving the accuracy of the diagnosis on the detection of degenerative brain diseases and establishing indicators for monitoring the progress of the disease.
▷ Because the multi-color iron imaging method developed in this study is highly relevant to the disease in that it can judge the results from a molecular perspective, it is believed that it will be established as a source technology in the medical imaging field by applying it in a variety of ways to brain diseases related to molecule changes.
▷ Given that this research has derived a new concept of biomarker for rapid and accurate diagnosis of degenerative brain diseases in terms of diagnostic radiology, it is thought that it can improve the accuracy of early diagnosis and differential diagnosis of the brain with neurodegenerative diseases, thereby contributing to the management of degenerative diseases, reduction of treatment costs, and creation of long-term added values through protection of intellectual property.

(source : SUMMARY 17p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 보고서요약 ... 2
• 제 출 문 ... 13
• 보고서 요약서 ... 14
• 국문 요약문 ... 15
• SUMMARY ... 17
• 목차 ... 20
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 22
• ● 연구개발 목적 ... 22
• ● 연구개발의 필요성 ... 25
• ● 연구의 차별성 ... 26
• ● 정부지원의 필요성 ... 27
• ● 연구개발 범위 ... 28
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 29
• ● 국내외 시장 현황 ... 29
• ● 국내외 기술 현황 및 경쟁 기관 현황 ... 29
• ● 국내외 지식재산권 현황 ... 33
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 35
• ● 1차년도 ... 35
• ● 2차년도 ... 43
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 61
• ● 목표달성도 ... 61
• ● 관련분야 기여도 ... 62
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 63
• ● 연구개발 결과의 활용방안 ... 63
• ● 기대효과 및 파급효과 ... 63
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 65
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 65
• 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 65
• 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 65
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 66
• 11. 기타사항 ... 67
• 12. 참고문헌 ... 68
• 끝페이지 ... 69