초록 ▼

□ 연구개발 목표 및 내용
○ 최종 목표
MRP 단백질이 시상하부의 도파민성 신경세포내 미토콘드리아의 기능을 활성화 하여 도파민성 신호전달 경로를 조절함으로써 식욕을 억제할 수 있는지 규명하고자함. 비만에서 뇌의 시상하부 미토콘드리아 기능결함이 나타나며, 도파민성 신경세포의 감소가 관찰됨. 현재까지의 연구는 고지방식이와 음식의 과도한 섭취와 관련하여 보상과 쾌락에 관여하는 ventral tegmental area (VTA)의 도파민성 신호전달경로의 결함이 비만에서 나타나는 것을 밝혔으나, 주요 식욕조절 네트워크가 존재하는

□ 연구개발 목표 및 내용
○ 최종 목표
MRP 단백질이 시상하부의 도파민성 신경세포내 미토콘드리아의 기능을 활성화 하여 도파민성 신호전달 경로를 조절함으로써 식욕을 억제할 수 있는지 규명하고자함. 비만에서 뇌의 시상하부 미토콘드리아 기능결함이 나타나며, 도파민성 신경세포의 감소가 관찰됨. 현재까지의 연구는 고지방식이와 음식의 과도한 섭취와 관련하여 보상과 쾌락에 관여하는 ventral tegmental area (VTA)의 도파민성 신호전달경로의 결함이 비만에서 나타나는 것을 밝혔으나, 주요 식욕조절 네트워크가 존재하는 시상하부에서 미토콘드리아를 표적으로 하여 도파민성 신호전달경로를 조절 할 수 있는 약물은 개발된 것이 없는 실정임. 본 연구과제의 수행을 통해 미토콘드리아 조절 단백질인 MRP(mitochondrial regulating protein)를 이용하여 도파민성 신경세포의 미토콘드리아 활성을 증가시키고 비만상태에서 MRP발현의 변화와 도파민 신경세포의 발현 변화를 분석하여 연관성을 밝힘으로써 기존 식욕억제 약물의 부작용과 의존성의 문제를 극복하고, 새로운 기전의 식욕조절 약물로의 개발가능성을 제시하고자 하였음.
○ 전체 내용
1)비만마우스모델에서 시상하부 도파민성 신경세포 발현 변화를 분석
-고지방식이 유도 비만 마우스와 유전적 비만모델인 ob/ob 마우스를 이용하여 시상하부의 도파민성 신경세포 발현 변화를 분석함
-MRP가 시상하부 신경세포와 성상세포에서 발현하는지 확인
2)MRP의 도파민성 신경세포 미토콘드리아 기능에 대한 영향 분석
-XF24 analyzer를 이용하여 MRP 단백질의 미토콘드리아 산소소모율에 대한 조절작용 검증
-미토콘드리아 활성을 증가시키는 MRP의 최적농도 선정
-MRP 펩타이드 처리에 의한 도파민성 신경세포 발현과 MRP 수용체 발현 변화 분석
3) 도파민성 신경세포의 스트레스를 약물로 유도하여 미토콘드리아 unfolded protein response (UPR^mt)를 일으킨 뒤 MRP 발현 변화 분석

□ 연구개발성과
-미토콘드리아 조절작용을 하는 단백질의 시상하부 발현을 확인하고 이것이 식욕을 억제하는 호르몬인 렙틴의 하위 조절자임을 밝혀 국제학술지(IJMS, IF=4.556)에 게재하였음. 대한 미토콘드리아 연구의학회, 대한생리학회와 제1회 CJK international meeting 등 국내외 학술대회에 참여하여 미토콘드리아 스트레스에 반응하여 증가하는 단백질을 마우스의 시상하부 내로 주입하여 식욕의 억제를 유도하는 기전을 규명한 연구 결과를 포스터로 발표하였음. 한국뇌신경과학회에서 미토콘드리아 조절 단백질이 시상하부의 식욕억제 신경세포인 POMC의 발현을 증가시키고 음식섭취를 제한하는 기전을 연구하여 포스터 발표를 하였고, 해당 발표에 대해 우스포스터상을 수상하였음.

□ 연구개발성과 활용계획 및 기대 효과
-본 연구과제의 수행으로 시상하부에서 발현하는 단백질이 식욕 억제 물질인 렙틴에 의해 발현이 조절되며, 성상세포가 아닌 식욕억제 신경세포인 proopiomelanocortin (POMC) 에서 발현하는 것을 밝혀 국제학술지에 게재하였음.
이를 기반으로 시상하부를 타겟으로 하는 물질의 POMC에 대한 영향을 평가할 수 있는 시스템을 마련하였으므로, MRP 단백질이 도파민성 신경세포의 미토콘드리아 활성을 증가시키고 POMC 발현에도 영향을 줄 수 있는 가능성을 분석한다면 식욕조절 약물로써 MRP 의 활용 가능성을 높일 수 있음. 비만상태에서 나타나는 미토콘드리아 기능결함을 MRP를 활용하여 극복함으로써 식욕을 억제하고 비만을 개선할 수 있는지 유전적 비만 마우스 모델 (ob/ob)과 고지방식이 유도 비만 마우스 모델을 활용하여 제3뇌실로 MRP 주입 후 시상하부 도파민성 신호전달 경로에 대한 영향을 평가하여 식욕조절능을 평가하여 비만 치료제로 개발 가능성을 제시할 수 있을것임.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 요약문 ... 2
• 목차 ... 4
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1) 도파민성 신호전달경로에 의한 식욕억제의 중요성 ... 4
• 2) 도파민성 신호전달과 미토콘드리아 기능의 연관성 규명 필요 ... 4
• 3) 미토콘드리아 기능을 조절하는 MRP 단백질의 시상하부 미토콘드리아 기능에 대한 영향 평가 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 정도 ... 6
• 1) 연구수행 결과 ... 6
• 2) 목표 달성 수준 ... 8
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도 ... 8
• 5. 연구개발성과 및 활용 계획 ... 9
• 1) 연구성과 ... 9
• 2) 연구성과 활용계획 ... 10
• 6. 참고문헌 ... 10
• 끝페이지 ... 11