초록 ▼

□ 연구개요
▪ 전 세계적인 평균수명 증가는 고령 인구 급증을 야기하며 결과적으로 신경퇴행성질환 환자 수 증가, 3대 신경퇴행성질환 중 루게릭병(근위축성측색경화증, ALS)은 원인불명으로 고령층, 장년층에서 주로 발병, 최근 국내외 환자 수 급증, 진단 및 치료법 개발 요구 증가
▪ 선행연구결과를 통해 초파리 ALS 모델에서 GSK3β의 활성이 과도하게 증가하며, 이를 억제함으로써 ALS 모델의 손상 표현형 회복 가능성을 예측할 수 있기에, 새로운 발병기전을 밝히는데 중요한 아래 연구가설을 설정함
▪ 본 연구는“GS

□ 연구개요
▪ 전 세계적인 평균수명 증가는 고령 인구 급증을 야기하며 결과적으로 신경퇴행성질환 환자 수 증가, 3대 신경퇴행성질환 중 루게릭병(근위축성측색경화증, ALS)은 원인불명으로 고령층, 장년층에서 주로 발병, 최근 국내외 환자 수 급증, 진단 및 치료법 개발 요구 증가
▪ 선행연구결과를 통해 초파리 ALS 모델에서 GSK3β의 활성이 과도하게 증가하며, 이를 억제함으로써 ALS 모델의 손상 표현형 회복 가능성을 예측할 수 있기에, 새로운 발병기전을 밝히는데 중요한 아래 연구가설을 설정함
▪ 본 연구는“GSK3β의 활성 억제를 통해 루게릭병 원인 단백질의 세포 내 분해 기전 활성화 유도 및 세포질 내 응집을 막음으로써 루게릭병 발병억제가 가능한가?”라는 가설을 규명하여 새로운 개념의 치료제 개발 가능성을 제시하는 연구임

□ 연구 목표대비연구결과
▪ 최종목표: RNA-결합 단백질인, FUS, TAF15의 세포 내 응집 또는 축적을 완화할수 있는 신규 조절 유전자를 탐색하고, 발굴된 GSK3β에 의한 원인 단백질의 분해 기전을 규명하여 ALS 원인 단백질의 세포독성 감소기전과 발병기전을 밝히는 연구를 초파리모델을 통해 생체 내에서 규명하고자 함
▫ GAL4/UAS system을 이용 ALS 원인 유전자 탐색시스템 구축함: ALS 모델 표현형 분석(운동능력, 운동신경의 퇴행, 응집체, 미토콘드리아, 운동신경세포 사멸)
▫ ALS 모델에서 GSK3β 과도활성 검증: GSK3β 활성 조절 초파리시스템 구축
▫ 유비퀴틴화 된 FUS 응집체 관찰을 통해 GSK3β 활성과 단백질분해시스템의 연관성을 제시함: F-box slimb, archipelago 형질전환 초파리 확보, SCF 복합체가 GSK3β 불활성에 따른 신경세포 보호 효과를 매개함을 규명함
▫ GSK3β 억제제 투여를 통한 독성 단백질 응집체 제거 가능성 제시
▫ ALS 생쥐 N2a 세포 모델에서 GSK3β 활성 억제를 통해 세포독성 회복 관찰하여 동일기전 보존 확인함
▫ 최종적으로 “TAF15-, FUS-ALS 초파리모델에서 단백질 응집체 형성에 GSK3β 과도한 활성화가 원인이며, 이를 억제하면 독성 응집체는 SCF 복합체가 매개하는 유비퀴틴 단백질분해시스템(UPS)을 통해 제거”되는 분자 기전을 밝힘

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
▪ 주요 결과는 ALS 발병과정에서 GSK3β의 과도한 활성화가 일어나며, 억제 할 경우 ALS 모델의 신경세포 손상이 회복됨에 따라 SCF 복합체를 매개한 원인 단백질의 분해를 촉진하여 세포 내 응집 및 축적을 조절하는 것으로 생각되어 정확한 분자 기전을 분석한 결과임
▪ 초파리 질환 동물모델을 활용한 개체 수준의 연구로 획득한 결과는 세포 수준의 연구와 차별화, 생쥐 신경세포를 활용한 추가 연구로 고등동물에서 기전의 보존 여부를 분석하여 연구 결과의 적응력을 높임
▪ 주요 결과를 통해 GSK3β의 불활성화가 ALS 원인 단백질의 세포 내 응집 및 축적에 관여한다는 직접적인 중요한 단서를 제공했고 β-TrCP(slimb)에 의한 원인 단백질 제거는 손상 표현형을 완화할 수 있는 사실을 제시하여 ALS 발병 제어 기술을 개발함
▪ 본 연구 결과를 통해 단백질 응집과 같은 유사한 발병기전을 공유한 파킨슨병, 알츠하이머병 등 많은 신경퇴행성질환에 응용하여 효과적인 치료법 개발에 활용함
▪ ALS 초파리 모델로 식물 추출물 및 화합물 library-기반 독성 단백질 제거 기능의 신규 GSK3β 저해제 발굴에 활용함

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1) 연구개발 필요성 ... 4
• 2) 연구가설 ... 5
• 3) 연구개발 최종목표 ... 5
• 4) 연구개발 범위 ... 5
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• 1) 연구개발과제 수행 내용 ... 5
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 6
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 6
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 12
• 3) 목표 달성 수준 ... 12
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 12
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 12
• 1) 연구개발 결과의 의미 ... 12
• 2) 연구개발 결과의 중요성 ... 12
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 13
• 1) 성과 관리 추진체계 ... 13
• 2) 연구개발성과의 활용분야 및 활용방안 ... 13
• 3) 추가연구의 필요성 및 타 연구에 응용 방안 ... 13
• 4) 기업화 추진 및 기술이전 ... 13
• 6. 참고문헌 ... 14
• [붙임1] 세부 정량적 연구개발성과 ... 15
• [붙임2] 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 18
• 끝페이지 ... 33