초록 ▼

□ 연구개요
위암은 주요 선진국에 드물어 종양생물학적 연구 및 신약개발에 뒤쳐져 있음. 위암 사망의 직접원인인 위암 전이암의 유전체 특성을 확인하여 전이 예측인자를 발굴하고 이를 기반으로 한 새로운 전이암 특이적 치료타겟 발굴 및 유효성 평가의 근거를 마련함. 이를 위해 위암의 종양 직접침윤 단계별, 림프절전이 범위 단계별, 원격전이 종류 및 단계별 유전체적 특성에 대한 종양진화론적 특성 규명을 통해 위암의 전이기전을 이해하고 새로운 치료 패러다임을 제시함. 새롭게 발굴된 전이특이적 마커와 치료 타겟에 대해서는 짝지어진 원발종

□ 연구개요
위암은 주요 선진국에 드물어 종양생물학적 연구 및 신약개발에 뒤쳐져 있음. 위암 사망의 직접원인인 위암 전이암의 유전체 특성을 확인하여 전이 예측인자를 발굴하고 이를 기반으로 한 새로운 전이암 특이적 치료타겟 발굴 및 유효성 평가의 근거를 마련함. 이를 위해 위암의 종양 직접침윤 단계별, 림프절전이 범위 단계별, 원격전이 종류 및 단계별 유전체적 특성에 대한 종양진화론적 특성 규명을 통해 위암의 전이기전을 이해하고 새로운 치료 패러다임을 제시함. 새롭게 발굴된 전이특이적 마커와 치료 타겟에 대해서는 짝지어진 원발종양/기전별 전이암의 전임상 세포 및 동물모델을 통해 약물 효능평가를 수행함으로써 새로운 위암 치료법의 가능성을 제시함.

□ 연구 목표대비 연구결과
1. 원발종양 및 짝지어진 전이암 샘플과 임상정보 수집 및 유전체 데이터 생성: 전이성 위암 환자 15명(림프절 전이 14명, 혈행성 전이 5명, 복막전이 5명, 난소전이 8명 환자) 에서 원발종양과 짝지어진 전이조직 수집하여, 정상위 상피 조직, 위암 조직, 전이성 위암 조직 등 총 115개 FFPE 샘플에 대해 WE와 RNAseq을 진행함.
2. 원발종양 및 전이암의 유전체 특성 및 종양 진화론적 특성 규명: 유전체 분석 결과, 혈행성 전이암은 TP53변이가 가장 빈번한 CIN, 난소전이 또는 복막전이암은 GS로 RHOA와 CDH1 변이가 가장 빈번하였으며, ESR1의 nonsense mutation이 전이암 특이적으로 발견됨. 특히 난소 및 복막전이암은 원발암의 outter layer와 유전체학적 유사도가 높았음. 종양진화양상에서는 혈행성 전이는 모두 branching_parallel 패턴, 난소전이 또는 복막전이는 다양한 패턴을 보임. 림프절 전이는 모두 branching_diaspora 패턴의 종양진화 양상을 보였음. 특히, branching 패턴에서는 diaspora 패턴은 parallel 패턴보다 예후가 불량하였음.
3. 전이암 특이적 마커 발굴: RNAseq데이터 분석을 통해 혈행성 전이암 특이적 유전자 15개, 난소전이암 특이적 유전자 5개, 복막전이암 특이적 유전자 8개를 발굴함. 혈행성 전이암 특이적 유전자 중 hema_gene1, 5, 7, 11, 14, 15 등 6개, 난소전이암 특이적 유전자 중 OVM_gene2, 4 등 2개, 복막전이암 특이적 유전자 중 Perit_gene1, 2, 3, 5, 6 등 5개의 유전자들은 위암 원발암에서 발현이 높아짐에 따라 예후가 불량하였음. 이 중 OVM_gene4 유전자는 다른 코호트(TCGA, ACRG cohort)에서도 예후와 상관관계가 있음이 확인됨.
4. 전임상 모델 구축 및 항암 약물 효능 평가: 위암 환자 43명에서 원발암 43개, 전이암(복수/복막전이, 림프절전이, 간전이, 난소전이) 7개 모델 구축함. 위암 환자에서 수술 후 1차 보조요법으로 널리 쓰이는 5-fu, oxaliplatin, cisplatin의 경우 전이암에서 저항성이 높은 것을 확인함. 원발암과 짝지어진 전이암(복막전이, 난소전이) 모델에서 항암 약물 민감도는 실제 환자의 임상 경과와 유사함을 확인함.

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
○ 위암의 전이 기전별 진화론적 관계에 대한 규명은 위암 전이의 생물학적 이해를 높이고, 새로운 치료를 개발하는데 중요한 근간이 될 수 있음.
○ 현재의 원발종양 중심의 치료를 넘어 실제 위암환자의 직접적인 사망원인인 전이암 타겟 치료의 필요성과 가능성의 입증으로 새로운 치료법을 발굴하여 위암 환자의 생존을 향상시킬 수 있고, 이러한 개념은 타 암종으로 확대가 가능함.
○ 짝지어진 위 원발종양/전이방식별 전이암의 전임상모델 개발은 위암의 전이에 대한 생물학적 이해를 높이고 신약개발 및 적용에 중요한 플랫폼이 될 수 있음 (새로운 신약개발 pipeline구축). 이는 지적재산권 및 다국적/국내 제약사에 플랫폼 판매, 기술이전, 협업을 통하여 추가적인 신약개발 연구가 가능하게 할 수 있음.
○ 위암치료 기술의 global standard 확보를 통한 “위암치료 = 대한민국”이라는 국가 이미지 제고 효과 및 위암치료의 정밀의학 실현이 가능함.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 4
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 4
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 4
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 9
• 3) 목표 달성 수준 ... 10
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 11
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 11
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 12
• 6. 참고문헌 ... 12
• [붙임1] 세부 정량적 연구개발성과 ... 14
• [붙임2] 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 15
• 끝페이지 ... 18