초록 ▼

□ 연구개요
본 연구개발에서는 암줄기세포(cancer stem cells)의 자가재생능, 증식능, 분화유도능을 선택적으로 제어하기 위한 기존 타겟과는 차별화된 치료표적을 발굴하여, 다양한 종류의 암줄기세포에 대한 맞춤형 항암제 개발의 새로운 전략을 제시하는 것을 목표로 함. 특히 비암줄기세포에는 영향을 주지 않으면서 암줄기세포에 특이적으로 화학적 합성치사 상호작용(chemical synthetic lethality)을 나타내는 항암약물을 스크리닝하여 새로운 암줄기세포 치료표적을 발굴함. 본 연구개발의 목표를 달성하기 위해, C

□ 연구개요
본 연구개발에서는 암줄기세포(cancer stem cells)의 자가재생능, 증식능, 분화유도능을 선택적으로 제어하기 위한 기존 타겟과는 차별화된 치료표적을 발굴하여, 다양한 종류의 암줄기세포에 대한 맞춤형 항암제 개발의 새로운 전략을 제시하는 것을 목표로 함. 특히 비암줄기세포에는 영향을 주지 않으면서 암줄기세포에 특이적으로 화학적 합성치사 상호작용(chemical synthetic lethality)을 나타내는 항암약물을 스크리닝하여 새로운 암줄기세포 치료표적을 발굴함. 본 연구개발의 목표를 달성하기 위해, Ca2+/CaM-dependent protein kinase II(CaMKII)와 합성치사 상호작용을 하는 생체분자를 화학적 합성치사 접근법을 이용하여 새롭게 발굴함으로써, 기존 치료방법과 차별화된 뇌암줄기세포(glioblastoma stem cells)를 보다 효과적으로 제거하기 위한 CaMKII-targeted therapy의 새로운 가능성을 제시함.

□ 연구 목표대비 연구결과
■ 확립된 비암줄기세포 vs. 암줄기세포 배양방법과 1280종 화합물 라이브러리를 이용하여 Ca²⁺/CaM/CaMKII 저해제(HBC, KN93, Berbamine)와 화학적 합성치사 상호작용을 나타내는 새로운 항암약물을 고효율 탐색함.
■ 교모세포종 암줄기세포의 증식능, 신경구체(neurosphere) 형성능, 전이능을 확인할 수 있는 다각도의 assay system을 적용하여 CaMKII 저해제와 NK1R 저해제의 화학적 합성치사 상호작용을 새롭게 확인함.
■ CaMKII inhibitor와 NK1R inhibitor의 병용처리가 in vivo 교모세포종 종양 형성에 미치는 영향을 확인하기 위해, 교모세포종 암줄기세포가 이식된 CAM tumor 모델을 구축하여 실험한 결과, 단독 처리군에 비해 HBC와 SR 140333 또는 Aprepitant의 병용처리군이 GBM 종양 성장을 현저하게 억제함을 관찰함으로써, CaMKII와 NK1R inhibitor의 병용처리가 in vivo 교모세포종 암줄기세포에서 화학적 합성치사를 초래할 수 있음을 검증함.
■ 교모세포종 암줄기세포에서 CaMKIIγ와 NK1R 사이의 합성 치사 상호작용은 siRNA를 사용한 유전자 침묵에 의해 입증되었음.
■ 교모세포종 암줄기세포에 대한 CaMKII와 NK1R 억제제 사이의 합성 치사 효과는 p53 발현과 ROS 생성을 유도하고 PI3K/AKT 경로와 칼슘 시그널링의 하향 조절에 따른 NF-κB의 비활성화를 통해 줄기 마커의 발현을 억제함으로써 카스파제 매개 세포자멸사의 활성화로 인해 발생하였음.
■ Ca²⁺/CaM/CaMKII 저해제와 새롭게 확인된 NK1R 저해제 및 표적분자간의 합성치사 상호작용 분자메커니즘을 규명하여, CaMKII-targeted therapy의 뇌암줄기세포 선택적 치료 작용기전 발굴 및 차별화된 치료법을 성공적으로 제시함.

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성)
● 따라서 본 연구개발을 통해 발굴된 화학적 합성치사를 이용한 뇌암줄기세포의 CaMKII 표적치료법은 기존의 항암제 개발 전략에 새로운 패러다임을 제시할 수 있을 것으로 기대됨.
● 본 연구에서 세계 최초로 발굴된 CaMKIIγ와 NK1R을 표적으로 하는 새로운 병용요법은 교모세포종 암줄기세포의 효과적인 제거를 위한 차별화된 임상치료 전략의 개발에 기여할 수 있을 뿐만 아니라 교모세포종 진단 및 치료를 위한 새로운 바이오마커와 항암후보화합물로 개발될 수 있고, 뇌암줄기세포 조절 기전 연구결과는 신약개발 기초 자료로 활용될 수 있음.
● 또한 뇌암줄기세포 연구로부터 얻어진 결과 및 성과는 다른 조직의 암줄기세포조절기전 연구와 치료법 개발에도 매우 유용하게 적용될 수 있음.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 4
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 5
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 5
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 16
• 3) 목표 달성 수준 ... 16
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 17
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 17
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 17
• 6. 참고문헌 ... 18
• [붙임1] 세부 정량적 연구개발성과 ... 19
• [붙임2] 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 29
• 끝페이지 ... 45