초록 ▼

□ 연구개요
합성치사 (synthetic lethality, SL)는 유전자 쌍에서 어느 한쪽 유전자의 손상은 세포 생존과 무관하나, 한쌍 모두 손상시 세포가 사망 혹은 억제되는 현상임. 대표적 성공 사례로, 유방암에서 BRCA-PARP 합성 치사 관계 확립으로 PRAR 차단제 치료가 가능해졌다.합성치사의 다양한 확장 개념은 항암제 치료반응에 매우 유용한 예측방법이나 합성치사 관계에 있는 유전자 쌍 검출의 double knockout이나 대규모 shRNA 실험 등은 너무 큰 실험비용과 긴 시간이 소요되어, 다중유전체 빅 데이터

□ 연구개요
합성치사 (synthetic lethality, SL)는 유전자 쌍에서 어느 한쪽 유전자의 손상은 세포 생존과 무관하나, 한쌍 모두 손상시 세포가 사망 혹은 억제되는 현상임. 대표적 성공 사례로, 유방암에서 BRCA-PARP 합성 치사 관계 확립으로 PRAR 차단제 치료가 가능해졌다.합성치사의 다양한 확장 개념은 항암제 치료반응에 매우 유용한 예측방법이나 합성치사 관계에 있는 유전자 쌍 검출의 double knockout이나 대규모 shRNA 실험 등은 너무 큰 실험비용과 긴 시간이 소요되어, 다중유전체 빅 데이터 기반의 생물정보학적 방법의 개발이 요구된다. 따라서 다중 오믹스 데이터 기반의 생물정보학적 방법의 스크리닝 기법을 적용하여 SCL 유전자 쌍을 검출하고 이를 효과적으로 검증할 실험실적 기법의 고안이 필요하다.

□ 연구 목표대비 연구결과
기존에 제안되었던 SCI 는 특정 유전자 쌍에 대한 특정 항암제에 대한 세포 사멸이 촉진된다는 개념이었으나, 본 과제에서 이를 전체 유전자 및 측정 가능한 전체 항암제 반응성으로 확장하여, 항암제별 서로 다른 약물 반응성 증가와 연관된 유전자쌍을 도출함. 이를 위해 손상 유전변이를 정의하고 정의한 손상 유전변이(damaging variant)여부에 따라 유전자를 분류함. 모든 유전자에 대해 all-pairwise 쌍조합이를 위해 손상 유전변이를 정의하고 정의한 손상 유전변이(damaging variant)여부에 따라 유전자를 분류함. 모든 유전자에 대해 all-pairwise 쌍조합을 도출 한 뒤, 조합 유전자의 손상변이 보유 여부에 따라 세포주를 각각 4개의 군 (WW, WM, MW, MM; W: wild type, M: mutated type)으로 나누어 MM 군 (유전자 쌍에 속하는 2개 유전자 모두에 손상 변이가 존재하는 세포주)으로 분류된 세포주의 특정 약물 반응성이 다른 3군보다 유의하게 높은 (IC50가 낮은) 약물 확인. 이들 [약물-유전자 1-유전자2]의 조합을 SCI set으로 정의함. GDSC 데이터베이스의 약물 반응성 데이터 및 유전체 변이 데이터 분석을 통해 유의한 SCI set을 도출.
○ 확인한 후보 SCI유전자쌍-약물 조합에 대해 암환자 코호트 TCGA데이터를 이용해 검증. GDSC 데이터의 조직 기원(origin) 표기는 TCGA 데이터와 일치함. 따라서 발견한 SCI set (targer drug-GeneA-GeneB) 조합이 나타난 암종 조직을 중심으로 TCGA에서 해당 약제 사용 여부에 따른 생존율 차이 분석 수행하여 차이를 확인함. 항암제 반응 예측 유전자쌍에 대해 새로운 세포주 knock-out 실험으로 재현 시도 siRNA gene silencing : ADGRG4가 MAPK에 미치는 영향을 파악하기 위해, 빠르고 효과적인 siRNA를 이용함으로 써 ADGRG4 KD model을 만들어, MAPK pathway inhibitors를 처리한 이 후 cell viability를 비교함으로 써 종양 세포주에서 ADGRG4 유전자가 종양 생장에 미치는 영향을 확인. Cell viability분석을 통한 IC50 value : MAPK inhibitors를 처리하고 IC50 value를 구함으로 써 ADGRG4를 억제했을 때 종양 생장에 미치는 영향을 벤치마크 대비 얼마나 변화하는지 확인하고자 함.

□ 연구개발결과의 중요성
● 약물 부작용 최소화: 바이오 장기칩 기술을 이용하여 최적 항암제 투여 용량 곡선 도출, 저용량 저부작용 항암치료 가능
● 복합 신약 개발: 발굴한 SCI 쌍을 이용하여 두 개 이상의 타겟에 대한 복합 신약 개발
● 약물 적응증 확장: SCI 유전자쌍에 속한 유전자를 타겟하는 약물의 경우 새로운 적응증 획득

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 3
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 4
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 8
• 1. 연구개발의 창의성 및 혁신성 ... 8
• 2. 연구개발 결과의 활용성 ... 8
• 4. 참고문헌 ... 9
• 5. 연구성과 ... 10
• 끝페이지 ... 12