초록 ▼

연구개요
GPCR (G protein-coupled receptor)은 세포막에 위치하여 외부 신호를 내부로 전달하는 중요한 역할을 담당하여 신약개발에 주된 표적이 되는 단백질이다.
Cannabinoid receptor 1 (CB1)은 GPCR의하나이며 마약성 물질로 분류되는 마리화나의 수용체이다. CB1은 뇌에 많은 양이 발현될 뿐만 아니라 다른 기관에도 발현되어 ligand efficacy에 따라 진통, 뇌질환 및 비만 관련 대사 질환에 치료효과를 보여 신약개발에 중요한 표적으로 연구되고 있다. 본 연구의 목표는 CB

연구개요
GPCR (G protein-coupled receptor)은 세포막에 위치하여 외부 신호를 내부로 전달하는 중요한 역할을 담당하여 신약개발에 주된 표적이 되는 단백질이다.
Cannabinoid receptor 1 (CB1)은 GPCR의하나이며 마약성 물질로 분류되는 마리화나의 수용체이다. CB1은 뇌에 많은 양이 발현될 뿐만 아니라 다른 기관에도 발현되어 ligand efficacy에 따라 진통, 뇌질환 및 비만 관련 대사 질환에 치료효과를 보여 신약개발에 중요한 표적으로 연구되고 있다. 본 연구의 목표는 CB1에 대한 ligand efficacy와 신호전달에 대한 연구를 원자 및 분자 수준의 생물물리학을 이용하여 규명하는 것이다.

연구 목표대비 연구결과
리간드 efficacy 및 신호전달연구
● 여러 가지 리간드에 대한 결합에너지 계산 수행.
● Toggle switch의 mutation on/off에 따른 agonist/active, inverse agonist/inactive CB1의 구조변화/에너지 네트워크의 변화 분석.
G protein과 상호작용 연구
● G protein의 구조변화 시뮬레이션 수행.
● G protein과 GDP 결합/분리 시뮬레이션 수행.
● CB1과 G protein 복합체의 시뮬레이션 수행.
공진화와 구조변화 연구
● CB1, G protein의 공진화 계산을 수행하여 sector 비교 연구 수행.
공진화를 이용한 일반적인 GPCR의 신호전달
(변경된 연구목표)
● 세로토닌 수용체와 도파민 수용체의 신호전달을 공진화 관점에서 설명함.
● 세로토닌/도파민 수용체의 결과를 기반으로 일반적인 GPCR 단백질의 신호전달을 공진화 관점에서 수행.
실험과 계산 비교 분석
● HDXMS실험과 시뮬레이션을 비교하는 방법 개발함.
● 공동연구를 수행한 G protein의 HDXMS 데이터를 비교 분석하는 연구 수행 함.

연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성)
현재 상용화된 의약품 중에 25% 이상이 GPCR을 표적으로 한다. GPCR은 세포막에 위치하여 외부신호를 내부로 전달하는 중요한 역할을 하는 단백질이다. GPCR의 신호를 효율적으로 조절할 수 있다면 생물학적인 반응을 조절 할 수 있게 되며, 결과적으로 치료 목적에 따른 의약개발이 가능하다.
이러한 GPCR 연구는 2012년 노벨 화학상을 받은 전후로 계속 수행되고 주목받고 있다. CB1은 GPCR에 속하는 단백질 중 하나로 진통, 뇌질환 및 비만 관련 대사질환 등 다양한 질병들과 관련된중요한 표적이다. 최근 2~3년 사이에 X-ray 구조가 밝혀짐에 따라 CB1 구조에 대한 생물물리학적인 현상 및 신약개발 연구 진행 속도를 가속화 하고 있다. 따라서 이 구조를 바탕으로 한 계산과 실험에 대한 연구가 필요하다. 특별히 ligand efficacy 계산 및 예측, 신호전달 과정에서 일어나는 원자 레벨의 구조 변화 규명은 CB1이 표적인 약의 개발에 근원이 되어 다른 확장된 연구까지 가능하게 한다.
(1) 먼저 본 연구는 기초과학 분야에서 중요하다. GPCR 단백질의 신호전달이 어떤 구조적 변화로 인하여 나타나는지 밝히게 되면 학문의 발전에 큰 이바지를 할 수 있다.
(2) 단백질 구조와 움직임에 대한 연구는 실험과 계산이 서로 상보적인 역할을 하게 된다. 본 연구의결과로 계산과 실험을 비교하는 연구에도 이바지 할 수 있다.
(3) 본 연구는 신약 개발에 기초가 되는 연구로서도 중요하여, 본 연구의 성공적인 결과로 인하여 인접학문 (의약화학, 신경과학, 생리학 등) 에 큰 영향을 미칠 수 있다.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1) 연구의 목표 (제안서에 제시한 최초 연구 목표) ... 4
• 2) 연구의 내용 (제안서에 제시한 최초 연구 내용) ... 4
• 3) 주요 연구 변경 사항 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• 1) CB1 단백질에 작용하는 리간드 efficacy 및 신호전달연구 ... 5
• 2) CB1과 G protein의 상호작용에 대한 연구 수행 ... 6
• 3) GPCR과 관련 단백질들의 구조적, 기능적 특성 규명 신호전달경로에서의 GPCR의 선택성과 단백질-단백질 상호작용 규명 ... 8
• 4) CB1 단백질의 선택성 연구, 공진화를 이루는 영역들 사이의 상호작용 확인 ... 10
• 5) HDXMS 실험과 분자동역학 시뮬레이션 비교 연구 ... 10
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 12
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 12
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 12
• 3) 목표 달성 수준 ... 12
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 12
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 13
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 13
• 6. 참고문헌 ... 14
• 붙임1. 세부 정량적 연구개발성과 ... 15
• 붙임2. 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 17
• 끝페이지 ... 26