초록 ▼

□ 연구개요
세포 종류 또는 자극에 특정하게 활성화되는 인핸서에서 전사되는 eRNA들이 인핸서 부근에 위치한 다양한 종류의 RNA 결합 단백질들과 상호작용을 통해 유전자 발현조절에 기능을 한다는 새로운 모델을 제시하고, 퇴행성 신경질환에 관련된 FUS 단백질을 모델로 다양한 후성유전학적 실험을 통해 1) eRNA가 최근 유전자 발현조절의 근간이 되는 기작으로 주목받는 액체 상 분리 (liquid phase separation) 현상에 기능적인 역할을 하는지를 밝히고, 2) 이를 통해 퇴행성 신경질환의 새로운 기작을 제시하고자

□ 연구개요
세포 종류 또는 자극에 특정하게 활성화되는 인핸서에서 전사되는 eRNA들이 인핸서 부근에 위치한 다양한 종류의 RNA 결합 단백질들과 상호작용을 통해 유전자 발현조절에 기능을 한다는 새로운 모델을 제시하고, 퇴행성 신경질환에 관련된 FUS 단백질을 모델로 다양한 후성유전학적 실험을 통해 1) eRNA가 최근 유전자 발현조절의 근간이 되는 기작으로 주목받는 액체 상 분리 (liquid phase separation) 현상에 기능적인 역할을 하는지를 밝히고, 2) 이를 통해 퇴행성 신경질환의 새로운 기작을 제시하고자 함.

□ 연구 목표대비 연구결과
■ FUS 가 크로마틴과 결합하는 양상을 확인함으로써 인핸서-프로모터 간의 상호작용에서 FUS를 통한 응집체 현성의 중요성을 파악하는 단계의 연구를 성공적으로 진행하였고 기존에 예측된 모델에 비해 크로마틴과의 결합력이 약함을 확인해 아마도 FUS가 enhancer-promoter 상호결합에 직접적으로 관여하는 것이 아닌 것으로 판단함. 이와 병행해 mRNA-seq 진행 후 gene ontology(GO) 분석을 통해 FUS의 발현을 억제했을 때 세포 주기, 세포 분열, 세포 분화 등과 관련 있는 유전자의 발현이 증가한 것으로 보아 FUS는 최종 분화된 신경세포에서 세포분열에 관련된 유전자의 발현을 억제하는 것이 하나의 주요 기능이라 추측함.
■ 이러한 연구결과를 바탕으로 과제에서 본래 제안한 FUS 중심의 연구모델에 집중하기 보단 다른 종류의 RNA 결합 단백질들과의 기능적 연관성을 밝히는 것도 최종연구목표에 추가함. 본 그룹의 이전 연구에서 BET 단백질이 FUS와 서로 상호결합할 수 있음을 확인하였고 특히 BRD4 는 핵 내 응집체 형성에 직접적으로 관여할 수 있다는 논문이 발표됨에 따라 eRNA가 다양한 전사조절인자들과의 상호결합을 통한 유전자 발현조절의 새로운 기전을 이해한다는 본 과제의 대목표하에 BET 단백질이 뇌기능에 미치는 조절기전 및 영향을 연구하는 쪽으로 모색함.
■ BET 계열 단백질인 BRD2, BRD3, BRD4가 신경세포 및 뇌조직에서 기능적인 상호작용기전을 규명하고 중증 자폐증인 FXS 마우스 모델을 통해 BET 단백질 기능변이가 자폐증 발현에도 주요한 원인이 될 수 있음을 밝힘. 더 나아가 CBP inhibitor, C646을 처리시 FXS에서 보여진 BET 단백질의 크로마틴과의 결합 변이를 원래대로 복구할 뿐 아니라 자폐증 증상의 완화도 관찰함으로써 응집체 형성에 관여하는 BET 단백질의 기능과 자폐증과의 관계를 분자적 수준에서 규명함 (Science Advances 2021)
■ 본 과제에서 제시한 eRNA 2차 구조 연구를 진행해 eRNA 의 기능을 결정짓는 중요한 분자적 요인을 규명하는 성과를 도출함 (Nature Communications 2022 in press).

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
■ 취약 X 증후군 (Fragile X Syndrome) 증상을 완화시킬 수 있는 새로운 분자적 기법제시 기술을 기반으로 국내 특허 먼저 출원하였고 국제 특허 등록 준비 중임. 최근 논문개제 승인을 받은 eRNA 의 분자구조적 특성에 관한 연구결과 (Nature Communications in press)를 바탕으로 현재 독일 공동연구자 (Dr. Claus-D Kuhn, University of Bayreuth, Germany) 와 함께 국내 및 국제 특허 공동 출원을 진행 중임.
■ 후속 연구의 일환으로 BRD2, BRD3, BRD4 에 선별적으로 결합하여 기능을 억제할 수 있는 화합물을 개발해 다양한 질병에서의 효율성을 검증하려함.
■ eRNA 후속연구를 통해 구아노신 염기가 왜 eRNA 기능에 절대적으로 필요한 지에 관한 연구도 계획 중임. regulatory RNA 의 기능적 특성을 좀 더 명확하게 규명할 수 있을 뿐 아니라 학문적으로 전혀 새로운 분자적 기전을 제시할 수 있을 것으로 판단됨.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 13
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 13
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 14
• 3) 목표 달성 수준 ... 14
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 15
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 16
• 1. BET 계열 후성유전 단백질 간의 기능적 차이 규명을 통한 새로운 중증자폐증 조절기전 발견-BET 단백질들이 FUS 와 기능적으로 상호작용을 한다는 발견에 착안해 BET 단백질들의 기능연구를 통해 새로운 중증자폐증 치료 원천기술을 제공함 (Science Advances 2021) ... 16
• 2. eRNA 기능에 필요한 분자적 특성을 새롭게 규명 (Nature Communications 2022 in press) ... 16
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 17
• 1. 특허 ... 17
• 2. 후속연구 ... 17
• 6. 참고문헌 ... 18
• 붙임1. 세부 정량적 연구개발성과 ... 19
• 붙임2. 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 26
• 끝페이지 ... 37