초록 ▼

□ 연구개요
인간의 Phosphatidylserine Synthase 1 (PTDSS1 ) 유전자에 이상이 생기면 Lenz-Majewski hyperostotic dwarfism (LMHD)가 발생한다. LMHD는 골 형성 이상으로 발육 부진이 일어나 왜소증이 야기되고, 눈물 길 폐쇄, 협착증, 후비공폐쇄증 등 매우 다양한 발생학적 결함이 나타난다. 본 연구팀에서는 인간 유전자 PTDSS1의 homolog인 Gongpo (現 Phosphatidylserine synthase; 이하 Pss ) 유전자 질환모델 동물을 개발하여 수

□ 연구개요
인간의 Phosphatidylserine Synthase 1 (PTDSS1 ) 유전자에 이상이 생기면 Lenz-Majewski hyperostotic dwarfism (LMHD)가 발생한다. LMHD는 골 형성 이상으로 발육 부진이 일어나 왜소증이 야기되고, 눈물 길 폐쇄, 협착증, 후비공폐쇄증 등 매우 다양한 발생학적 결함이 나타난다. 본 연구팀에서는 인간 유전자 PTDSS1의 homolog인 Gongpo (現 Phosphatidylserine synthase; 이하 Pss ) 유전자 질환모델 동물을 개발하여 수명 감소, 운동 능력의 감퇴, 뇌조직의 퇴화, 충격 민감성 발작 등 신경퇴행성 질환과 관련된 표현형을 관찰하였다. 이러한 연구결과는 대부분의 기존 신경퇴행성 질환 연구들이 단백질 응집에 초점을 맞춰 온 것과는 달리 인지질 합성 대사의 이상이 신경퇴행을 야기할 수 있다는 새로운 패러다임을 제시한다. 더 나아가 Pss를 조직 특이적으로 발현을 조절하였을 경우 신경세포보다 신경교세포에서 더욱 심각한 표현형을 보였기 때문에 Pss 유전자가 신경교세포에서 더 중요한 기능을 수행하고 있을 것이라 기대된다. 이는 신경세포에 집중된 신경질환 연구의 시야를 신경교세포로 넓혀야 함을 시사한다.

□ 연구 목표대비 연구결과
1) Pss 돌연변이의 미토콘드리아 이상과 과도한 ROS 발생의 연관성 조사
① Pss 돌연변이의 미토콘드리아 기능 이상 확인
② Pss 돌연변이의 과도한 ROS 발생 확인
③ Pss 돌연변이의 autophagy 확인
④ Pss 돌연변이의 secondary necrosis 확인
2) 인지질 대사 이상이 신경교세포에 미치는 영향
① 성체 이후 신경교세포 특이적 Pss 유전자 발현 억제 돌연변이 확인
② 신경교세포 종류별 Pss 유전자 돌연변이 확인
③ CG11426 돌연변이의 신경교세포 이상 확인
3) 인지질 생합성 회로에 관련된 유전자들의 상호작용
① Pisd 돌연변이의 신경퇴행성 표현형 확인
② Pss와 Pisd 이중돌연변이의 상호작용 확인
4) Pss 유전자의 발현 양상 규명
① GAL4/UAS 시스템을 이용한 배아 발현 양상 확인
② GAL4/UAS 시스템을 이용한 유층 및 성체 발현 양상 확인
③ anti-PSS를 이용한 성체 뇌 발현 양상 확인
5) Pss 유전자가 개체 발생과 성장에 미치는 영향 조사
① 조직 특이적 Pss 유전자 발현 조절 돌연변이 확인
② 장 특이적 Pss 돌연변이 발생 이상 확인
③ 장 특이적 Pss 돌연변이 성장 이상 확인
6) Pss 유전자의 진화적 보존성 확인 및 LMHD 초파리 모델 제작
① 인간 PTDSS1 유전자 초파리 도입

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성)
첫째, 본 연구는 PS와 신경 질환의 직접적인 상관관계를 파악할 수 있는 기초연구로써 신경계에서의 PS 역할을 밝히는 단초를 제공해 줄 것이다.
둘째, PS뿐만이 아니라, 인지질 합성 경로 전체로 연구를 확대하여, 신경퇴행성 질환에서 단순히 증상으로만 여겨진 인지질 변화를 신경퇴행성질환의 또 다른 원인으로써의 가능성을 제시하면서 기존의 protein aggregation에 집중되었던 신경퇴행성질환 연구의 접근법과는 다르게, 신경퇴행성질환이 인지질 이상으로부터 발병될 수 있다는 새로운 시야를 제공할 것이다.
셋째, 인지질이상/신경퇴행성 발생/신경교세포 이상에 대한 연관성을 제시함으로써 신경퇴행성 발생에 대한 교세포의 중요성을 제시해 줄 것이다. Pss 유전자 이상으로 인지질 이상이 신경교세포의 성장과 작용에 문제가 생기는 것을 확인하였고, mitochondria의 파괴와 ROS의 증가가 관찰됨으로써 신경교세포 중심의 새로운 신경퇴행성 질환 연구 방향을 제시할 것이다.
넷째, Pss 유전자 연구를 통해 사람 homolog인 PTDSS1 유전자 돌연변이에서 보여준 발육 부진에 대한 기작을 규명할 수 있을 것으로 기대된다. PTDSS1 돌연변이의 경우, 심각한 발생 결함 및 발육 부진이 나타나는 LMHD가 발생한다. 이는 PTDSS1과 Pss가 발생과 성장 단계에서 매우 중요한 역할을 하고 있음을 추측하게 한다. 따라서, 본 연구는 인지질이 발생과 성장에 미치는 영향을 규명하여 신경퇴행성 질환뿐만이 아닌 LMHD와 같은 알려지지 않은 발생 및 성장과 관련된 희귀질환의 기작을 설명하고, 이를 기반으로 한 약물 개발과 치료에 이바지 할 것이다.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 4
• 1) Pss 돌연변이의 미토콘드리아 이상과 과도한 ROS 발생의 연관성 조사 ... 4
• 2) 인지질 대사 이상이 신경교세포에 미치는 영향 ... 5
• 3) 인지질 생합성 회로에 관련된 유전자들의 상호작용 ... 5
• 4) Pss 유전자의 발현 양상 규명 ... 5
• 5) Pss 유전자가 개체 발생과 성장에 미치는 영향 조사 ... 5
• 6) Pss 유전자의 진화적 보존성 확인 및 LMHD 초파리 모델 제작 ... 5
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 6
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 6
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 16
• 3) 목표 달성 수준 ... 16
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 16
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 17
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 17
• 6. 참고문헌 ... 17
• 붙임1. 세부 정량적 연구개발성과 ... 21
• 붙임2. 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 24
• 끝페이지 ... 30