[보고서]거세 저항성 전립선암 발전에서 Capicua 전사 억제 인자의 역할 규명

이윤태

[국가R&D연구보고서] 거세 저항성 전립선암 발전에서 Capicua 전사 억제 인자의 역할 규명
Role of Capicua in the development of castration-resistant prostate cancer 원문보기

보고서 정보
주관연구기관	포항공과대학교 Pohang University of Science and Technology
연구책임자	이윤태
보고서유형	최종보고서
발행국가	대한민국
언어	한국어
발행년월	2021-03
과제시작연도	2020
주관부처	과학기술정보통신부 Ministry of Science and ICT
연구관리전문기관	한국연구재단 National Research Foundation of Korea
등록번호	TRKO202200017965
과제고유번호	1711115253
사업명	개인기초연구(과기정통부)(R&D)
DB 구축일자	2022-12-05
키워드	거세저항성 전립선암.남성호르몬 수용체.신경내분비성 전립선암.CIC.ETV5.castration-resistant prostate cancer.androgen receptor.neuroendocrine prostate cancer.

초록 ▼

□ 연구개요
Capicua (CIC) 전사 억제 인자가 전립선암이 남성호르몬 비의존적 성장 단계
(Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC))로 발전하는 과정에서 중요한 억제
인자임을 규명하고, CIC에 의해 조절되는 주요 표적 유전자 및 전체 유전자 발현 네
트워크를 규명함으로서 CRPC 치료 및 진단 표적 인자들을 발굴함.

□ 연구 목표대비 연구결과
연구 목표 1. 전립선암 세포주에서 CIC-ETV5 axis에 의한 남성호르몬 비의존적 성장 능력 조절 여부 확인
연구 결과 1. CIC 넉다운, ETV5 과발현 LNCaP 세포주에서 남성호르몬 존재 여부와 상관없이 성장을 잘 한다는 것을 확인함. ETV5 과발현 세포주에서 AR의 감소와 NEPC 마커 유전자들의 증가를 확인함. 즉 CIC-ETV5 axis를 통해 NEPC로의 발달이 조절될 수 있음을 확인함.
연구 목표 2. Xenograft를 통한 마우스에서 CIC-ETV5 axis에 의한 거세 저항성 조절 여부 확인
연구 결과 2. CIC 넉다운, ETV5 과발현 LNCaP 세포주를 xenograft 한 경우 암성장 속도가 빠름을 확인함. ETV5 과발현 세포주를 xenograft하고, 거세를 했을 때 암성장이 추후 더욱 증가함을 확인함.
연구 목표 3. CIC 혹은 ETV5 결함 전립선암 마우스 모델 제작과 표현형 분석
연구 결과 3. TRAMP 마우스에서 전립선암이 심화됨에 따라 CIC의 발현은 감소하고 ETV5의 발현은 증가함을 확인함. 또한 AR의 발현도 감소함을 확인함.
Pb-Cre;Pten^f/f;Cic^f/f (전립선 특이적 Pten, Cic double KO) 마우스와
Pb-Cre;Etv5^f/f;TRAMP (전립선 특이적 Etv5 KO TRAMP) 마우스를 제작 중에 있음.

□ 연구발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성)
- CIC-ETV5 axis가 전립선암의 남성호르몬 비의존성 획득을 조절하는 주요 분자 경로임을 최초로 규명하고, 특히 NEPC로의 발달을 조절할 수 있음을 규명함으로서 전립선암 연구 분야에 매우 중요한 연구 결과를 발표할 수 있을 것으로 기대함.
- 현재 전립선암 치료에 있어서 어떻게 거세 저항성 획득을 억제할 수 있는지에 대한 연구가 가장 핵심적인 것으로서 본 연구 결과를 통해 이러한 전립선암 치료 기술 개발의 원천 지식을 제공할 것으로 기대됨.
- 연구 결과의 우수 논문 발표를 통해 본 연구팀이 암생물학 분야를 선도할 수 있는 연구 그룹으로 성장할 수 있을 것으로 기대함.
- ETV5를 표적으로 저해제를 개발하고, 이를 전립선암 생쥐 모델에 적용함으로서 실제 악성 전립선암 치료제 개발로 연결될 수 있음.
- 평균 연령의 증가로 인해 남성의 경우 전립선암으로 인한 사망률이 증가하는 추세이고, 이러한 문제를 해결하는 것이 사회적 경제적 비용을 절감할 수 있는 방향임.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

표지 ... 1
연구결과 요약문 ... 2
목차 ... 3
1. 연구개발과제의 개요 ... 4
● 연구의 목적 ... 4
● 연구의 필요성 ... 4
● 연구가설의 도출과 중요성 ... 5
● 연구의 내용 ... 5
2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 6
◆ 1차년도 연구수행 내용 ... 6
◆ 2차년도 연구수행 내용 ... 7
◆ 3차년도 연구수행 내용 ... 7
3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 8
1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 8
2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 13
3) 목표 달성 수준 ... 13
4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 13
4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 14
5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 14
6. 참고문헌 ... 16
붙임1 세부 정량적 연구개발성과 ... 18
붙임2 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 20
끝페이지 ... 32

표/그림 (6)

표 ETV5와 환자의 전립선암 사이의 상관관계. A) 다양한 타입의 전립선암 환자 연구에서의 ETV5의 mRNA 발현량 확인. B-D) CRPC-Adeno와 CRPC-NE 환자 샘플에서의 ETV5 발현량 비교. (B,D) Beltran (2016), (C) Fred-Hutch (2016)
표 ETV5와 마우스 전립선암 진행의 상관관계 및 암 생장과의 연관성. A,B) TRAMP 마우스 모델에서 전립선암 진행에 따른 CIC (A), ETV5 (B) 의 발현 양상. 각 24, 28, 32 주령의 TRAMP 마우스에서 주령에 따라 CIC의 발현이 감소하고, ETV5의 발현이 증가하는 것을 확인함 (n=5, 5, 5). C,D) CIC 넉다운 (C) 과 ETV5 과발현 (D) LNCaP 세포주로 진행한 이종이식 결과, 암이 더 빠르게 생장하는 것을 확인함
표 ETV5 과발현 세포주와 TRAMP에서의 AR 발현 감소. A,B) CIC과 ETV5 발현 조절 조건에서의 AR 단백질 발현량 변화. C) TRAMP 모델에서 전립선암 진행에 따른 AR의 발현 분석. 24, 30, 36 주령의 TRAMP 마우스에서 진행함 (n=5, 5, 5). AR의 발현이 증가하는 양상을 보이며, CRPC-NE 단계 (36주령) 에서 발현이 완전히 감소함. D) LNCaP 세포주에서 ETV5 과발현에 따른 AR mRNA 발현 감소. E) LNCaP 세포주에서 ETV5 과발현에 따른 AR 표적 유전자들의 발현 감소
표 ETV5에 의한 AR 발현 간접 조절. A) ETV5 결합 DNA 서열(JASPAR). B) ETV5 ChIP-qPCR 결과. AR 프로모터에 ETV5가 결합하지 않음. C) ETV5가 AR 프로모터의 활성에 직접적인 영향을 주지 않음
표 ETV5 과발현 전립선암 세포주의 남성호르몬 비의존적 생장. A-C) AR의 길항제와 작용제에 대한 암세포주 생장 비교 결과. ETV5 과발현의 조건에서는 각 약제에 대해 영향을 받지 않고 생장함. D,E) 세포주를 피하로 이종이식한 후, 거세를 진행하여 암의 퇴축 정도 및 거세저항성 습득 시기를 비교함. ETV5 과발현 세포주에서 빠르게 거세 저항성을 습득한 후, 재 생장함 (D). 최종 암 크기 비교 (E)
표 ETV5 과발현에 의한 NEPC 형질 획득. A) ETV5 과발현에 의한 NEPC 마커 유전자 발현 변화 확인. ETV5 과발현에 의해 여섯 종류 중, 네 종류의 마커 유전자가 유의미하게 증가함. 호르몬 제거 이후, SYP 유전자 또한 발현이 증가함. B,C) CRPC-Adeno, CRPC-NE 환자에서 ETV5와 NEPC 마커유전자 발현 사이의 Pearson 상관관계 (Beltran, 2016)

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