초록 ▼

□ 연구개요
발생과 상처치유 및 면역반응의 세포 다이나믹스에서 세포외기질과 상호작용을 통한 collective migration과 기질의 stiffness gradient를 지향하는 durotaxis의 기전이 최근에 규명되기 시작하였으나 류마티스 관절염의 관절파괴에 있어 활막염의 최전선을 형성하는 파누스조직이 연골을 침습하는 기전은 세계적으로 규명되지 않았음. 본 연구에서는 활막세포의 collective migration과 함께 활막조직에서 연골로의 stiffness gradient를 따라 durotaxis가 일어날 것이라는

□ 연구개요
발생과 상처치유 및 면역반응의 세포 다이나믹스에서 세포외기질과 상호작용을 통한 collective migration과 기질의 stiffness gradient를 지향하는 durotaxis의 기전이 최근에 규명되기 시작하였으나 류마티스 관절염의 관절파괴에 있어 활막염의 최전선을 형성하는 파누스조직이 연골을 침습하는 기전은 세계적으로 규명되지 않았음. 본 연구에서는 활막세포의 collective migration과 함께 활막조직에서 연골로의 stiffness gradient를 따라 durotaxis가 일어날 것이라는 가설을 증명하였고 파누스에 의한 연골파괴기전에 있어 새로운 paradigm을 정립하였으며, 이를 기반으로 durotactic collective migration을 표적으로 하는 치료기술의 가능성을 제시하였음.

□ 연구 목표대비 연구결과
- 류마티스 관절염 활막세포에서 mechanocoupling 관여 adhesion receptor catalogue 구축 및 mesenchymal-epithelial transition (MET) 확인: 류마티스 관절염 환자의 활막세포에서 MET를 조사한 결과, mesencymal cell과 epithelial cell phenotype을 보유하여 불완전한 MET 현상을 확인하였으며, 활막세포에서 type 별 cadherin 발현을 분석하였고 cadherin-2,9,11의 발현증가를 확인하였음.
- Collective migration에서 세포 간 연결 핵심 cadherin 과발현세포주 제작 및 ECM-mediated collective migration 분석: Cadherin-2, -11 과발현세포와 cadherin-2/11 이중 과발현 세포를 제작하여 염증매개인자에 의한 cadherin-매개 cell dynamics를 분석한 결과, cadherin 과발현세포에서 이동속도, 거리, 그리고 방향성이 증가하였고, leader cell과 follower cell 군이 명확하게 구별되었으며 본 연구를 통해 염증환경에서 cadherin-mediated 집단이주 현상을 규명하였고 kinetics를 분석하였음.
- Integrin-mediated polarization을 위한 in vivo homing 기전연구: 활막세포의 collective migration에서 integrin-induced polarization 규명을 위해 integrin α5 과발현 세포를 제작하였고 만성염증성 관절염 모델에서 integrin α5 과발현 세포의 염증관절조직 내 in vivo homing 현상을 규명하였음.
- 활막세포 및 cadherin 과발현세포의 durotactic motion 분석: ECM-rigidity gradient 환경을 구현하기 위해 hydrogel 기반 durotaxis chamber를 제작하였고 stiffness에 따른 durotactic behavior를 조사한 결과, stiffness 증가에 의해 이동속도 감소과 방향전환이 나타나는 대조군에 비해 cadherin 과발현 세포에서는 stiffness 증가에 따라 이동속도와 방향에 변화가 없음을 확인하였음. 관절조직 환경을 구현하기 위해 3D micromass culture system을 확립하여 활막세포의 micromass를 획득하였고 생체모사 환경에서의 pannus behavior를 확인하였음.
- In vivo model 이용한 cadherin 과발현세포의 durotaxis 연구: Multicellular hydrogel과 연골절편을 이용한 마우스 모델을 제작하였고 만성염증성 관절염 마우스 모델과 랫드 모델을 제작하여 관절염 미세환경을 모사한 ex vivo 및 in vivo 시스템을 구축하였음. Cadherin 과발현 세포가 연골조직으로 침습하는 durotactic collective migration을 visualization하였고 파누스 형성에 MMP 발현을 조직학적으로 확인하였음.

□ 연구발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
- 류마티스 관절염에서 연골파괴가 진행되는 핵심기전, 특히 파누스 침습의 collectiveness를 규명하였으며, 류마티스 관절염의 병인 기전에 있어 파누스의 연골침습기전 연구결과를 통해 관절파괴를 완치할 수 있는 새로운 패러다임의 치료전략 기반자료로 활용할 수 있음.
- 본 연구결과를 통해 세포 다이나믹스에 대한 새로운 패러다임을 적용하여 조직의 경계를 뚫고 새로운 기질환경을 침습하는 활막세포의 기능을 규명하였고 연골파괴의 병태생리를 이해하는데 단순히 활막세포가 연골에 침습한다는 사실을 너머 직접적인 파괴기전을 규명하는 개념확장의 획기적 계기가 되었음.
- 본 연구결과를 통해 활막세포의 durotactic collective migration 기전을 규명함으로써 연골파괴를 제어하는 새로운 치료제 개발의 가능성을 제시하였음.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1) 최종 연구목표 ... 4
• 2) 연구의 필요성 - 연구개념 ... 4
• 3) 연구가설의 도출근거 ... 4
• 4) 연구범위 ... 6
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 6
• 1) 연차별 연구 내용 ... 6
• 2) 실험적 연구방법 및 연구개발과제 수행 과정 ... 8
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 9
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 9
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 17
• 3) 목표 달성 수준 ... 17
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 17
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 18
• 1) 연구결과의 의미 ... 18
• 2) 연구결과의 중요성 ... 18
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 19
• 1) 연구개발성과의 활용분야 및 활용방안 ... 19
• 2) 추가연구의 필요성 ... 19
• 3) 타 연구에의 응용 ... 19
• 6. 참고문헌 ... 19
• 붙임1. 세부 정량적 연구개발성과 ... 21
• 붙임2. 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 25
• 끝페이지 ... 30