초록 ▼

□ 연구개요
노화세포 치료에는 질병의 종류와 그 발생 조직에 따라 세포노화 기전이 다양하므로 다중 타겟 전략을 사용하여야 함과 동시에 off-target effect를 최소화하여 정상세포에 대한 영향을 줄이는 전략이 함께 필요한 실정임. 본 연구진은 기존연구를 통하여 트랜스글루타미네이즈2(Transglutaminase 2, TGase 2)의 비정상적 활성화가 폐섬유화증, 백내장, 암 등의 노화관련 질병발생에 관여함을 밝혀 왔음. 또한 본 연구진은 선행연구를 통해 TGase 2가 노화연관 분비 표현형(senescence-asso

□ 연구개요
노화세포 치료에는 질병의 종류와 그 발생 조직에 따라 세포노화 기전이 다양하므로 다중 타겟 전략을 사용하여야 함과 동시에 off-target effect를 최소화하여 정상세포에 대한 영향을 줄이는 전략이 함께 필요한 실정임. 본 연구진은 기존연구를 통하여 트랜스글루타미네이즈2(Transglutaminase 2, TGase 2)의 비정상적 활성화가 폐섬유화증, 백내장, 암 등의 노화관련 질병발생에 관여함을 밝혀 왔음. 또한 본 연구진은 선행연구를 통해 TGase 2가 노화연관 분비 표현형(senescence-associated secretory phenotype, SASP)과 노화세포의 사멸 저항성 발생기전에 주요하게 관여하는 인자임을 최초로 확인하였음. 따라서 TGase 2는 노화관련 질병발생에 주요하게 관여하는 것으로 사료됨.TGase 2 결핍쥐는 일반사육조건에서 wild-type 쥐와 큰 차이를 보이지 않으므로 TGase 2 억제전략은 정상세포에 대한 영향없이 노화세포의 사멸 저항성을 줄이고 동시에 SASP를 억제하는 다중 타겟효과를 기대할 수 있음. 하지만 기존 TGase 2 억제 약물들은 TGase isotype간의 구조 유사성으로 인해 선택성이 떨어짐. 본 연구진은 사전연구를 통해 TGase 2의 활성을 선택적으로 억제하는 내인성 단백질을 처음으로 동정하였고 이를 바탕으로 본 연구과제 수행을 통해 기존 억제제의 단점을 보완한 최초의 TGase 2 선택적 억제 약물을 개발함. 또한 내인성 단백질의 TGase 2 활성 억제 기전을 규명하고 비펩티드 유효물질을 발굴 및 최적화함.

□ 연구 목표대비 연구결과
○ 정성적 연구결과
- TGase 2 내인성 억제단백질의 억제 작용단 분석 및 최적화하고 세포에서 약리활성 효과를 확인함.
- ornithine 기반 억제 화합물들을 개발함 (IC₅₀ 2~3 uM).
- 마그네슘이 TGase 2 활성을 억제하는 기전을 밝혀 새로운 TGase 2 활성 조절 전략을 제시함.
- 세포노화시 TGase 2의 기질을 동정하고 SASP 조절에 관여함을 확인함.
- TGase 2가 4EBP를 기질화하여 단백질 합성을 조절하는 기작을 밝힘.
- 살아 있는 세포에서 GSH 수준과 heterogeneity를 모니터링하는 방법을 정립하고 세포노화시 GSH 수준이 감소하고 heterogeneity가 증가함을 밝힘.
- TGase 2에 의해 수식되지 않는 Mutant GST tag 개발하여 TGase 2 억제제 개발 시 GST tag에 의한 실험 오류 가능성을 제거함.
- Imiquimod 유도 건선 마우스 모델에서 TGase 2 억제 효과를 확인하고 TGase 2가 CCR6+ γδT 세포와 호중구의 침윤에 기여함을 밝힘.

○ 정량적 연구결과
- SCI 논문 7건, 박사학위배출인력 5건 달성 (목표치대비 초과달성)

□ 연구발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
- 확보된 TGase 2 억제제들은 추가적인 효능 개선을 위한 ’late-stage optimization‘ 연구의 선도물질로 활용하고, 향후 후속연구과제 지원이나 기술이전 추진을 위한 연구성과로 활용할 계획임.
- TGase 2 활성억제단백질의 기전 규명은 세포내 TGase 2의 활성 조절기전을 이해하는데 크게 기여할 것임.
- 비정상적인 TGase 2의 활성화는 여러 질환의 원인이 되기 때문에 개발될 억제물질은 향후 항암치료 외에 섬유화질환, 자가면역질환, 알러지, 이식 거부반응 등 TGase 2 관련 다른 질병 연구에도 폭넓게 사용될 것으로 생각됨.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 7
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 17
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 17
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 17
• 3) 목표 달성 수준 ... 17
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 18
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 18
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 18
• 6. 참고문헌 ... 19
• [붙임1] 세부 정량적 연구개발성과 ... 20
• [붙임2] 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 22
• 끝페이지 ... 35