초록 ▼

Ⅳ. 연구개발결과
⦁ 본 과제 기간 내 약 280 종의 TTCA 유도체를 합성하였으며, 선행 연구를 통해 합성된 유도체를 포함하여 총 600 종의 TTCA 화합물의 SAR(구조-활성 상관관계) 및 SPR(구조-물성 상관관계)를 확립하였음.
⦁ 본 과제를 통해 대조 결핵 치료제 INH보다 우수한 생체 내 항결핵 활성을 보인 TTCA3229, TTCA9315, TTCA9081 3 종의 전임상 후보물질을 발굴함.
⦁ TTCA3229와 TTCA9315 화합물은 MDR/XDR 임상 샘플에서 (clinical isolates)

Ⅳ. 연구개발결과
⦁ 본 과제 기간 내 약 280 종의 TTCA 유도체를 합성하였으며, 선행 연구를 통해 합성된 유도체를 포함하여 총 600 종의 TTCA 화합물의 SAR(구조-활성 상관관계) 및 SPR(구조-물성 상관관계)를 확립하였음.
⦁ 본 과제를 통해 대조 결핵 치료제 INH보다 우수한 생체 내 항결핵 활성을 보인 TTCA3229, TTCA9315, TTCA9081 3 종의 전임상 후보물질을 발굴함.
⦁ TTCA3229와 TTCA9315 화합물은 MDR/XDR 임상 샘플에서 (clinical isolates) 일부 샘플에 대해 활성을 보임.
⦁ 베다퀼린(BDQ)과 병용투여 실험한 결과, TTCA 화합물들은 additive 및 시너지한 병용 투여 효과를 보여서 복합체로서의 개발 가능성을 확인하였음.
⦁ In vitro 작용기전 연구, 화학생물정보학 기반의 RNA 시퀀싱 및 microarray 분석을 통해 대식세포 내 감염 결핵균 내에서의 TTCA 화합물의 작용점을 찾고, 매개 결핵균 사멸기작을 제시함.
⦁ 새로운 결핵균 사멸기작에 관여하는 TTCA 화합물의 최적화를 통해 생체 내 항결핵 효능이 우수하고, 안전성이 확보된 결핵 혁신신약 전임상 후보물질을 도출하였고 이후 다양한 임상분리 약제내성 결핵균에 대한 후보 화합물의 활성 효과를 검증함으로써 신규 약제내성 결핵 치료제로서의 개발 가능성을 제시하였음.
⦁ 이 중 우수한 활성을 보이는 100여 종의 화합물을 선정하여 PCT 출원하여 기존 보유 특허 및 보안 특허 출원으로 지적재산권을 보호하였음.

(출처 : 요약문 5p)

Abstract ▼

Research Summary and Results:
⦁ IPK has established proprietary phenotypic assay system which can measure bacteria killing potency within macrophage. Through our phenotypic library screening, TTCA scaffold was identified, and they showed good inhibitory activities against TB replicating not only

Research Summary and Results:
⦁ IPK has established proprietary phenotypic assay system which can measure bacteria killing potency within macrophage. Through our phenotypic library screening, TTCA scaffold was identified, and they showed good inhibitory activities against TB replicating not only in the liquid broth culture medium but also within macrophage. Especially, they are much more potent against TB replicating within macrophage than in liquid broth culture medium.
⦁ Total of 600 synthesized TTCA derivatives were synthesized from 280 derivatives from this grant and 320 derivatives from previous study. SAR (structure activity relationship) and SPR (structure property relationship) were established for all derivatives.
⦁ Activity of TTCAs against various MDR/XDR clinical isolates showed potency, and TTCA derivatives showed additive/synergistic effect when co-administered with Bedaquiline.
⦁ Based on the further structural optimization of TTCA leads and various experiments for evaluation of their toxicity and in vivo efficacy, three promising pre-clinical candidates were obtained (TTCA3229, TTCA9315, TTCA9081).
⦁ Current TTCA leads displayed not only potent in vivo efficacy but also orally available good in vivo pharmacokinetic (PK) properties.
⦁ In addition, our study results supports that it kills M. tuberculosis by novel mode of action. In order to understand MOA related to bacterial killing potency within macrophage. Various in vitro studies, chembioinformatics analysis from microarray and sequencing results were performed.

(source : Summary 6p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 요약문 ... 4
• SUMMARY ... 6
• CONTENTS ... 7
• 목차 ... 8
• 제1장 연구개발과제의 개요 ... 9
• 제1절 연구개발의 필요성 ... 9
• 제2장 국내외 기술개발 현황 ... 13
• 제1절 경쟁 약물 (Competition) ... 13
• 제2절 Target Product Profile ... 14
• 제3장 연구개발 수행 내용 및 결과 ... 16
• 제1절 선도물질 최적화를 위한 화합물 합성 ... 16
• 제2절 Solubility & formulation test ... 21
• 제3절 ADME/PK 분석을 통한 선도물질 최적화 ... 24
• 제4절 In vitro activity ... 34
• 제5절 In vivo efficacy ... 55
• 제6절 독성 시험을 통한 전임상 후보물질 확보 ... 59
• 제7절 MOA study ... 74
• 제8절 전임상 후보물질 정리 ... 100
• 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 103
• 제1절 목표달성도: 선도물질 최적화를 통한 전임상 후보물질 도출 ... 103
• 제2절 관련분야에의 기여도 ... 109
• 제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 111
• 제1절 연구개발 결과물 활용 방안 ... 111
• 제2절 사업화 전략 및 방법 (Commercialization) ... 111
• 제3절 기대성과 (일자리 창출, 특허, 논문, 기술이전) ... 111
• 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 113
• 제7장 연구시설ㆍ장비 현황 ... 113
• 제8장 참고문헌 ... 114
• 끝페이지 ... 115