초록 ▼

1. 연구개발 목표 및 내용
1) 최종목표 및 내용
식도암 진료지침 확립을 위한 다기관 무작위 배정 임상연구 및 유전체 구축 연구
최종 목표
불완전한 표재성 식도암의 치료방침 개선을 위한 내시경적 절제 후 가장 효율적인 추가 치료법 결정. 내시경적 절제 후 얻은 조직을 활용하여 표재성 식도암 유전체 데이터베이스 구축을 하고 방사선항암치료와 관련된 치료 예측 인자(유전자) 발굴을 진행. 더불어 표재성 식도암의 병기결정의 가장 효율적인 임상경로를 수립하고 PET/CT를 이용한 진행성 식도암 치료 전, 후의 예후예측

1. 연구개발 목표 및 내용
1) 최종목표 및 내용
식도암 진료지침 확립을 위한 다기관 무작위 배정 임상연구 및 유전체 구축 연구
최종 목표
불완전한 표재성 식도암의 치료방침 개선을 위한 내시경적 절제 후 가장 효율적인 추가 치료법 결정. 내시경적 절제 후 얻은 조직을 활용하여 표재성 식도암 유전체 데이터베이스 구축을 하고 방사선항암치료와 관련된 치료 예측 인자(유전자) 발굴을 진행. 더불어 표재성 식도암의 병기결정의 가장 효율적인 임상경로를 수립하고 PET/CT를 이용한 진행성 식도암 치료 전, 후의 예후예측으로 효과적인 치료 결정 알고리듬 제시.
전체 내용
1. 림프절 전이가 없는 표재성 식도암에서 내시경적 절제를 시행 후 최종 병리 결과 완치 기준에도달하지 못한 환자를 연구 대상자로 하여 무작위 배정한 뒤 추가 수술 또는 방사선항암 치료 시행. 3년 생존율을 일차목표로 하여 방사선항암치료가 수술에 비해 비열등함을 검증.
2. 1세부 연구 참가자의 내시경적 절제술로 제거된 식도암 조직 100례를 얻어 whole exome sequencing 시행, 표재성 식도암 유전체 데이터베이스 구축. 방사선항암치료 후 재발된 환자의 식도암 유전자 분석 결과를 재발되지 않은 군의 유전자 결과와 비교하여 재발과 관련된 유전자 확인.
3. 표재성 식도암에서 PET/CT의 역할과 필요성 평가. T1/T2 식도암 병기결정에서 PET/CT의 필요성 확인 및 예후에 미치는 영향 평가. 진행성 식도암의 수술 전 방사선항암치료 또는 확정치료 중간 평가에서의 PET/CT 역할 확인.

(연구개발과제1) 표재성 식도암 내시경적 절제 후 추가 수술과 방사선항암치료의 무작위대조연구
최종 목표
최근 내시경 기술의 발전과 screening 내시경 영향으로 표재성 식도암의 발견 빈도가 늘고 있으나 시술 전 평가를 통해 종양의 침범 깊이를 예측하기가 어려워 불필요하게 수술을 받기도 하고 내시경적 절제 후 추가 치료가 필요한 경우가 자주 발생함. 하지만 아직 표재성 식도암에서의 치료방침이 정립되어 있지 않아 본 연구는 내시경적 절제 후 완치에 도달하지 못한 표재성 식도암에서의 치료 가이드라인 근거 창출을 위해 추가 수술과 방사선항암치료를 비교 분석하고자 함.

전체 내용
1. 림프절 전이가 없는 표재성 식도암에서 내시경적 절제를 시행 후 최종 병리 결과 T1b(점막하 침범) 또는 lympho-vascular 침범이 있는 경우를 연구 대상으로 함.
2. 흉부 식도 또는 위식도접합부 편평상피암을 선정 기준으로 하고 재발성 식도암이거나 기저질환이나 임신 등의 이유로 방사선항암치료나 수술을 받을 수 없는 경우를 제외 기준으로 하여 최종 연구 참여자를 무작위 배정한 뒤 수술(Ivor-Lewis 수술 또는 McKeown 수술) 또는 방사선항암치료(5-FU 4000mg/m2/day on days 1-4 and 22-25 and CDDP 60mg/m2/day on day 1 and 22, radiation dose 50Gy/25Fr, 5 days/week) 시행.
3. 각 군 당 목표 대상자 수는 94명이며 3년 생존율을 일차목표로 하여 Kaplan-Meier curve를 구하고 log-rank test로 비교. 이차목표로 1년/2년 생존율, 1년/2년/3년 무재발생존율, 1년/2년/3년 삶의 질(SF-36, EQ-5D), 시술관련 합병증평가를 시행하고 log-rank test, unpaired t-test 또는 Mann-Whitney U test, Pearson’s χ2 test 또는 Fisher’s exact test를 이용하여 두 군간 비교.

(연구개발과제2) 표재성 식도암 유전체 데이터베이스 구축
최종 목표
서구 식도암과 조직학적으로 분명히 다른 국내 식도암에 대한, 독립적인 유전체 데이터베이스의 구축이 절실한 상황임. 본 연구를 통하여 1) 표재성 식도암 유전체 데이터베이스를 구축하고, 2) 본 연구와 병행하여 구축 중인 국소 진행성 식도암의 유전체 데이터베이스와 비교하여, 표재성 식도암의 유전학적 특징을 밝히며, 3) 제1세부과제에서 확인된 환자 재발 결과와 연계 분석하여, 방사선항암치료와 관련된 치료 예측 인자 (유전자) 발굴이 목표임

전체 내용
1. 표재성 식도암 유전체 데이터베이스 구축
(1) 식도 내시경 초음파를 통해 표재성 식도암 진단된 환자가 대상임.
(2) 내시경적 절제술 시행 전 내시경적 조직검사를 통하여 충분한 신선 조직(fresh tissue)를 얻음.
(3) 성공적으로 얻어진 100례의 표재성 식도암 조직에 대하여 whole exome sequencing/whole transcriptome sequencing을 진행하여 유전체 데이터베이스 구축
2, 국소 진행성 식도암 유전체 데이터베이스와 비교 분석
(1) 병기가 다른 식도암의 유전체 데이터를 비교하여서, 병기에 따른 유전자의 변이도 함께 진행하는 지 확인하고자 함.
3. 방사선항암치료의 치료 결과 예측 인자(유전자) 발굴
(1) 제1세부과제에서 방사선항암치료 후 재발된 환자의 식도암 유전자 분석 결과를 재발되지 않은 군의 유전자 결과와 비교하여 재발과 관련된 유전자 확인.

(연구개발과제3) 식도암의 조기 발견과 병기결정 그리고 예후 예측
최종 목표
식도암의 조기 발견과 병기결정 그리고 예후예측을 위해 1) 영상을 이용한 조기 식도암 발견법을 개발 평가하고, 2) 병기결정이 환자 예후에 미치는 영향을 알아보며, 3) PET/CT를 이용한 tumor와 림프절 혹은 전신 전이를 포함한 종양 volume 평가가 환자 치료 후 예후에 미치는 영향이 단순한 PET에서의 원발종양의 maximum standardized uptake value(SUVmax)을 측정하는 것과 얼마나 다른지를 알아본다.

전체 내용
1. 식도암의 T stage와 PET/CT와의 상관관계, 특히 표재성 식도암에서 PET/CT의 역할과 필요성을 알아본다.
2. T1/T2 식도암의 N staging에서 PET/CT의 정확성을 보고 PET/CT N- 식도암 중 최종 병리 N stage에 따른 예후 차이를 알아본다.
3. 수술이 불가능한 진행성 식도암에서 volume-based metabolic volume(metabolic tumor volume[MTV], total lesion glycolysis[TLG]) 측정과 primary tumor의 maximum Standardized Uptake Value(SUVmax)만 측정하는 경우 예후예측의 차이를 알아본다.
4. 수술 전 방사선항암치료 효과판정 혹은 진행된 식도암에서 확정치료(definitive therapy) 중간 평가에서의 PET/CT의 역할을 알아본다.

2) 단계별 목표 및 내용
<1단계>
식도암 진료지침 확립을 위한 다기관 무작위 배정 임상연구 및 유전체 구축 연구
최종 목표
1. 다기관 다학제 무작위대조실험연구(RCT) 인프라 구축 및 90명 이상 연구대상자 등록 다기관 다학제 RCT의 안정적 수행
2. 표재성 (T1)/진행성 (T2-4) 식도암 조직의 확보.
엑솜체, 전사체 분석을 통한 표재성 식도암의 유전체 분석.
3. 식도암 관련 다양한 영상, 임상, 병리 정보를 포함하는 식도암 영상 net 개발과 입력 다양한 영상을 고려한 식도암 및 병기결정 임상 경로개발
전체 내용
1. 림프절 전이가 없는 표재성 식도암에서 내시경적 절제를 시행 후 최종 병리 결과 완치 기준에도달하지 못한 환자를 연구 대상자로 하여 무작위 배정한 뒤 추가 수술 또는 방사선항암 치료 시행. 3년 생존율을 일차목표로 하여 방사선항암치료가 수술에 비해 비열등함을 검증하는 다기관 다학제 무작위대조실험연구(RCT)를 개시.
연구 개시를 위한 다기관 다학제 컨소시엄 구축 및 다기관 IRB승인, eCRF 개발.
연구 참여자 등록 및 무작위배정에 따른 치료 시행.
2. 1세부 연구 참가자의 내시경적 절제술로 제거된 식도암 조직 100례를 얻어 whole exome sequencing 시행, 표재성 식도암 유전체 데이터베이스 구축. 방사선항암치료 후 재발된 환자의 식도암 유전자 분석 결과를 재발되지 않은 군의 유전자 결과와 비교하여 재발과 관련된 유전자 확인.
3. 표재성 식도암에서 PET/CT의 역할과 필요성 평가. T1/T2 식도암 병기결정에서 PET/CT의 필요성 확인 및 예후에 미치는 영향 평가. 진행성 식도암의 수술 전 방사선항암치료 또는 확정치료 중간 평가에서의 PET/CT 역할 확인.

(연구개발과제1) 표재성 식도암 내시경적 절제 후 추가 수술과 방사선항암치료의 무작위대조연구
최종 목표
다기관 다학제 무작위배정 대조실험연구(RCT) 인프라 구축 및 연구 개시
- 다기관 IRB 승인 및 프로토콜 관리
- eCRF 개발 (eVelos system)
- 다기관 다학제 무작위배정 대조실험연구(RCT) 의 대상자 선별 및 등록 flow 수립
- 무작위 배정 결과에 따라 시행항 수술 또는 방사선항암치료의 기관별 표준화
- 연구 참여자의 의학적 관리와 정기적 추적관찰을 통한 연구대상자 안전성 관리와 질 관리

전체 내용
- 다기관 다학제 컨소시엄 구축
- 프로토콜 개발 및 eCRF 개발
- 프로토콜 다기관 협의, clinical practice 의 다기관 표준화
- 무작위배정 대조실험연구(RCT)의 연구 대상자 선별 및 등록
- 무작위배정 결과에 따른 치료 수행과 의학적 관리
- 연구대상자 추적관찰 및 Safefy 관리
- 연구의 질 향상을 위한 노력(목표 등록환자수 상향조정, ESD 활성화와 등록 활성화를 위한 노력, 참여기관 확대)

(연구개발과제2) 표재성 식도암 유전체 데이터베이스 구축
최종 목표
표재성 (T1)/진행성 (T2-4) 식도암 조직의 확보.
엑솜체, 전사체 분석을 통한 표재성 식도암의 유전체 분석.
표재성 식도암과 국소 진행성 식도암의 유전체 데이터베이스와 비교 분석하여, 표재성 식도암의 유전학적 특징의 차이 규명

전체 내용
표재성 (T1)/진행성 (T2-4) 식도암 조직의 확보와 유전체 분석의 적합성을 평가함.
이와 동시에 여러 분석 방법의 엑솜체, 전사체 분석을 시도하여, 어떤 분석 방법이 본 연구에서 활용할 지 타당성을 측정함.
엑솜체, 전사체 분석 결과를 이용하여 다방면으로 두 군간의 차이를 확인

(연구개발과제3) 식도암의 조기 발견과 병기결정 그리고 예후 예측
최종 목표
식도암 관련 다양한 영상, 임상, 병리 정보를 포함하는 식도암 영상 net 개발과 입력 진행 및 병기결정 임상 경로개발 및 영상 net 개발과 입력 진행 및 FDG PET/CT의 volume-based metabolic parameters 측정의 중요성 평가, 식도암 FDG PET/CT 영상 기반 데이터베이스 구축 시작
전체 내용
○ 식도암 관련 다양한 영상, 임상, 병리 정보를 포함하는 식도암 영상 net 개발과 입력 진행
○ 다양한 영상을 고려한 식도암 및 병기결정 임상 경로개발
○ 식도암 FDG PET/CT 영상 기반 데이터베이스 구축 시작
○ 식도암 PET/CT의 volume-based metabolic parameters 측정의 중요성 평가

<2단계>
식도암 진료지침 확립을 위한 다기관 무작위 배정 임상연구 및 유전체 구축 연구
최종 목표
1. 무작위대조연구 대상자 등록 완료 및 다기관 다학제 RCT의 안정적 수행.
2. 표재성 식도암 조직 유전자 분석 완료 및 식도암 유전체 데이터 베이스 구축.
3. 식도암 영상 net 입력 진행 및 술 후, 술 전 PET/CT 영상소견과 예후 예측 평가.
전체 내용
1. 연구 대상자 지속적 선별 및 등록을 하고 무작위 배정 결과에 따라 치료를 수행. 프로토콜에 따라 추적관찰을 하고, 필요한 의학적 관리를 수행.
2. 식도암 조직 확보 및 유전자 분석 진행. 표재성/진행성 식도암 유전체 데이터베이스 구축.
3. 식도암 영상 portal 형성과 입력 진행. 술후, 술 전 PET/CT 영상소견과 병리검사, 치료효과와의 상관관계 분석.

(연구개발과제1) 표재성 식도암 내시경적 절제 후 추가 수술과 방사선항암치료의 무작위대조연구
최종 목표
다기관 무작위대조연구(RCT)의 대상자 등록 완료 및 임상시험의 안정적 수행
- 다기관 표준화
- 다기관 다학제 진료체계 유지 및 관리를 통한 프로토콜 관리
- 다기관 임상시험에 대한 모니터링 체계 구축 및 SAE, 프로토콜 위반 등의 질 관리
- eCRF 개발 및 자료 이관 (MyTrial)

전체 내용
다기관 다학제 무작위배정 대조실험연구(RCT) 수행
- 다기관 다학제 무작위배정 대조실험연구(RCT) 의 대상자 선별 및 등록 (95% 등록 완료)
- 무작위 배정 결과에 따른 치료 수행과 의학적 관리
- 연구대상자 추적관찰 및 Safefy 관리
- 연구대상자의 문제 해결을 위한 다기관 다학제 협의체 운영
- 국립암센터의 eVelos 계약종료에 따라 eCRF 를 MyTrial 로 다시 개발 및 자료 이관
- 연구의 질 향상위한 노력(ESD 활성화와 등록 활성화를 위한 노력, 참여기관 확대)

(연구개발과제2) 표재성 식도암 유전체 데이터베이스 구축
최종 목표
표재성 (T1) 식도암 조직의 확보 완료.
표재성 (T1) 식도암 유전체 분석의 완료.
표재성 (T1)/진행성 (T2-4) 식도암의 유전체 특징의 비교 분석을 통한, 표재성 식도암 유전체 특징 규명.
전사체 클러스터링을 통한 식도암에서의 예후 인자 분석

전체 내용
총 75례의 표재성 식도암과 총 28례의 진행성 식도암의 확보와 유전체 분석을 완료함.
엑솜체 분석 결과, 진행성 식도암에서 특징적인 일부 변이 패턴들이 관찰됨 (Notch pathway 및 PI3K pathway의 SNV/indel이 더욱 빈번함. CNV 상 1q gain/ 3p, 9p, 9q, 11p loss 는 드물었음.)
전사체 분석 결과, 진행성 식도암에서 cell-cycle activation 정도는 감소하고, EMT 및 종양괴사 반응 등이 증가하였음. 하지만 immune cell infiltration 및 면역 회피 기전은 T-stage에 관계 없이 주로 독립적으로 나타났음.
T-stage 별 특징에 기반하여 새로운 전사체 클러스터 분류법을 제안하고 survival 분석 등으로 임상적 의미를 검증 하였음

(연구개발과제3) 식도암의 조기 발견과 병기결정 그리고 예후예측
최종 목표
식도암 영상 net 입력 진행 및 PET/CT volume-based metabolic parameters 측정의 중요성 평가 및 식도암 영상 net 입력 진행 및 유지보수 및 수술 후, 수술 전 PET/CT 영상소견과 병리검사, 치료효과와의 상관관계 분석, 식도암 FDG PET/CT 영상 기반 데이터베이스 구축 완료

전체 내용
○ 식도암 영상 net 데이타 입력 완료 및 유지 보수
○ 식도암 FDG PET/CT 영상 기반 데이터베이스 구축 완료
FDG PET/CT를 이용한 다양한 원발암의 대사(Metabolic) 및 부피(Volume)와 연관된 예후인자 연구
○ FDG-PET/CT를 이용한 수술전 항암방사선요법을 시행한 후 수술을 진행한 환자에서의 예후인자 연구
○ 식도암 병기 AJCC 8판에 근거한 FDG PET/CT의 예후 예측능 재평가

3) 연구개발 성과 및 기대효과
식도암 진료지침 확립을 위한 다기관 무작위 배정 임상연구 및 유전체 구축 연구
연구개발성과 활용계획 및 기대효과
1. 표재성 식도암에서 새로운 치료가이드라인을 정립할 수 있는 근거 창출
2. 유전체적 분석을 통한 표재성 식도암 치료의 precision medicine 방법 모색
3. 식도암 FDG PET/CT 영상 기반 Big data 구축 및 병기결정/예후예측에 대한 필요성과 유용성 평가

1. 표재성 식도암에서의 새로운 치료 가이드라인을 정립
2. 표재성 식도암의 유전체 데이터베이스 구축 및 방사선항암치료에 대한 유전적 예측인자 구명.
3. 식도암 병기결정에서의 최적의 임상경로(clinical pathway) 개발 및 진행성 식도암에서 PET/CT를 활용한 환자 치료방침 제공과 예후예측 법 제시.

(연구개발과제1) 표재성 식도암 내시경 적 절제 후 추가 수술과 방사선항암치료의 무작위대조연구
연구개발성과 활용계획 및 기대효과
1. 림프절 전이가 없는 표재성 식도암에서 내시경적 절제술을 시행한 뒤 점막하 침범 또는 lympho-vascular 침범이 있어서 추가 치료가 필요할 때, 방사선항암치료가 생존율 측면에서 수술에 비해 비열등 함을 확인하여 새로운 치료 가이드라인을 정립할 수 있음.
2. 수술이 필요한 표재성 식도암 환자에서 방사선항암치료를 시행하고 수술과 비교 분석하여 그 치료 성적을 확인함으로써 대표적 비수술적 치료법인 방사선항암치료의 예후를 결정할 수 있음.
3. 방사선항암치료를 받은 표재성 식도암 환자의 불량한 치료 성적과 연관되는 요인을 찾아내어 수술적 치료의 필수 적응증으로 활용할 수 있겠음.
4. 한국형 다기관 다학제 연구의 모델 제시1. 표재성 식도암에서의 치료 가이드라인을 정립할 수 있는 근거창출.
2. 수술이 어렵거나 수술을 원하지 않는 표재성 식도암 환자에게 비수술적 치료를 제공할 수 있는 근거마련 및 예후예측 가능.
3. 방사선항암치료 후 재발한 경우 요인분석을 통해 표재성 식도암에서 수술적 치료의 적응증에 대한 근거마련.

(연구개발과제2) 표재성 식도암 유전체 데이터베이스 구축
연구개발성과 활용계획 및 기대효과
1. 세계 최초로 표재성 편평상피식도암의 유전체 데이터베이스 구축을 통해, 관련 연구기반 확보
2. 표재성 식도암에 대한 genomic evolution 확인을 통해 병기에 따른 precision medicine에 대한 근거 마련
3. 기존에 알려진 여러 암종에서의 표적치료제가 식도암 치료에 적용될 수 있는지 가능성 확인
4. 방사선항암치료 후 재발하는 군의 유전체 패턴 분석으로 추가 수술 전략을 시행할 수 있는 효과적인 치료법 개발의 토대 마련1. 세계 최초로 표재성 편평상피식도암의 유전체 데이터베이스 구축
2. 진행성 식도암에 비해, 표재성 식도암의 특이 유전체 데이터베이스 확인 및 암의 병기별 진행에 따른 유전체의 변화 확인
3. 식도암에 대한 표적치료제의 연구 및 개발에 연계될 가능성 확인
4. 동시방사선 항암치료에 민감한 유전체 유형 선별


(연구개발과제3) 식도암의 조기 발견과 병기결정 그리고 예후 예측
연구개발성과 활용계획 및 기대효과
1. 식도암 FDG PET/CT 영상 기반 데이터베이스를 구축하여 영상과 암 유전자, 치료와 치료 효과, 예후예측에 대한 Big data수집
2. 식도암 병기결정 및 예후 예측에 있어서 PET/CT의 필요성 제시 및 유용성 평가, 이에 따른 식도암 환자에서 치료 및 감시(Surveillance)에서의 임상경로(Clinical pathway) 제시1. 식도암 병기결정에서의 임상경로(clinical pathway) 개발.
2. 식도암 병기결정에서 PET/CT의 필요성 확인 및 예후에 미치는 영향 평가.
3. 진행성 식도암에서 PET/CT 활용 예후예측으로 술 후 혹은 술 전 강화치료(consolidation treatment) 혹은 전환치료(switch)의 조기 결정 알고리듬 제시.
4. 영상, 암 유전자, 치료와 치료효과, 예후에 대한 portal 형성/Global big data 선점화

(출처 : 요약문 3p)