초록 ▼

최근 의료기기 피부자극시험 동물대체시험법의 중요성이 대두됨에 따라 ISO에서는 OECD에서 승인된 EpiDerm™, SkinEthic™ 모델을 이용한 의료기기 대체시험법을 제정하였다("20.01). 또한 국내 개발 인체 피부모델(KeraSkin™)도 최근 OECD 시험법으로 승인되었다(21.07). 따라서 국내개발 KeraSkin™ 모델을 이용한 피부자극시험법을 ISO 가이드라인(10993-23)으로 제안하기 위해 과학적 근거가 필요하게 되었다. ISO 가이드라인(10993-23)에 따르면 인체피부모델을 이용한 피부자극시험을 의료기

최근 의료기기 피부자극시험 동물대체시험법의 중요성이 대두됨에 따라 ISO에서는 OECD에서 승인된 EpiDerm™, SkinEthic™ 모델을 이용한 의료기기 대체시험법을 제정하였다("20.01). 또한 국내 개발 인체 피부모델(KeraSkin™)도 최근 OECD 시험법으로 승인되었다(21.07). 따라서 국내개발 KeraSkin™ 모델을 이용한 피부자극시험법을 ISO 가이드라인(10993-23)으로 제안하기 위해 과학적 근거가 필요하게 되었다. ISO 가이드라인(10993-23)에 따르면 인체피부모델을 이용한 피부자극시험을 의료기기에 적용하기 위해서는 OECD 439에 승인된 시험법을 대상으로 ISO 국제검증연구(Round robin study)에 사용한 시험물질을 이용하여 최소 3개 이상 실험실에서 재현성을 확인하는 검증연구를 수행하여야 한다. 따라서 본 과제는 국내 개발 피부모델을 이용한 피부자극시험법을 의료기기에 적용하기 위해 인체피부모델(KeraSkin™)을 이용한 피부자극 동물대체시험법의 의료기기분야 적용 시 필요한 과학적 근거 마련을 위한 연구를 수행하였다.

참여기관으로 GLP기관 3개 기관(한국건설생활시험연구원(KCL), 안전성평가연구소(KIT), 한국화학융합 시험연구소(KTR))을 선정하여 화학물질 및 의료기기에 대한 KeraSkin™ 모델을 이용한 피부자극시험법 기술전수를 진행하였다. OECD TG 439에 기술된 화학물질 4종으로 피부자극시험법 전수가능성 평가를 통해 참여기관의 전수가능성을 확인하였다. OECD TG 439 숙련도 물질 10종으로 피부자극시험법 숙련도 평가를 통해 참여기관의 숙련도를 확인하였다.

ISO 가이드라인(10993-23)에 따라 국제검증연구(Round robin study)에 사용된 의료기기 피부자극 시험물질 6종을 극성 용매 (Saline)와 비극성 용매(Sesame oil)로 각각 용출하여 국내 개발 인체피부모델(KeraSkin™)을 이용한 피부자극 시험법 사전 검증 연구를 수행하였다.

의료기기 시험물질 6종을 3개의 참여기관을 대상으로 전수가능성을 평가한 결과, ISO 10993-23의 승인된 인체피부모델(EpiDerm™, SkinEthic™)을 이용한 피부자극시험과 동일한 결과를 보였다.

위의 결과에 따라서 2차년도에는 의료기기의 생물학적 안전성 평가를 위한 동물대체시험법의 근거자료를 추가로 확보하기 위해 실험실 내 및 실험실 간 재현성 시험을 바탕으로 예측력(정확성, 민감도, 특이도), 사전검증연구 데이터의 QC 및 통계분석을 진행하였다.

의료기기 시험물질 6종을 3개의 참여기관을 대상으로 재현성을 평가한 결과(3회) 참여기관은 모두 국제검증연구(Round robin study)에 사용한 피부자극시험과 동일한 결과를 보였다.

실험실 내 및 실험실 간 재현성 평가를 확인한 결과 극성용출용매와 비극성용출용매를 사용했을 경우, 실험실 내 자극 또는 비자극성 판정의 일치도(Within-Laboratory Reproducibility (WLR))는 평가원, KCL, KIT, KTR 모두 100%의 재현성을 보였다.

4개 실험실 간 일치도(Between-Laboratory Reproducibility (BLR))은 극성용출용매와 비극성용출용매를 사용했을 경우 모두 100%로 자극과 비자극을 정확하게 구분하였다. 해당 실험결과를 바탕으로 예측력 평가 결과 극성용출용매와 비극성용출용매를 사용했을 경우 각 기관별 민감도, 특이도, 정확도가 모두 100%로 나타났다.

따라서 본 과제를 통해 국내 개발 인체피부모델(KeraSkin™)을 이용한 의료기기의 피부 자극 대체시험법은 실험실 내 및 실험실 간 시험결과 100% 재현성을 보임으로써 ISO 10993 표준 시험법으로 제안하기 위한 과학적 근거자료를 확보하였다.

(출처 : 요약문 4p)

Abstract ▼

As the importance of alternative test methods for assessing skin irritation potential of medical devices has come to the fore, the ISO (International Organization for Standard) established the international standard 10993-23 for the testing of skin irritation potential of medical devices using the O

As the importance of alternative test methods for assessing skin irritation potential of medical devices has come to the fore, the ISO (International Organization for Standard) established the international standard 10993-23 for the testing of skin irritation potential of medical devices using the OECD-approved alternative test methods including EpiDerm™ and SkinEthic™ in January 2020. KeraSkin™, an RhE (Reconstructed human Epidermis) model developed in Korea, was adopted and included in the OECD Test Guideline in July 2021. In order to propose KeraSkin™ SIT (Skin Irritation Test) to the ISO 10993-23, it is necessary to demonstrate scientific validity of the method. ISO 10993-23 requires that in order to utilize a new RhE (Reconstructed human Epidermis) model in the testing of medical devices, it should be included in the OECD TG439 and a validation study demonstrating reproducibility in at least three laboratories using the test chemicals equivalent to those used in the original Round robin study should be performed. Therefore, we conducted a study to obtain the scientific base for utilization KeraSkin™ SIT in the testing of medical devices.

We selected 3 GLP facilities, Korea Conformity Laboratory (KCL); Korea Insititute of Toxicology (KIT); and Korea Testing and Research Insititute (KTR), as the participating laboratories and transferred the techniques of KeraSkin™ SIT for the testing of chemicals and medical devices. In the transferability assessment conducted with the 4 chemicals listed in the OECD TG439, the 3 participating laboratories were by correctly identifying 2 irritants and 2 non-irritants. In the following proficiency test performed with the 10 chemicals in the OECD TG439, the participating laboratories demonstrated their proficiency with the method by correctly identifying 5 irritants and 5 non-irritants.

The pre-validation study of KeraSkin™ SIT was performed with the 6 test chemicals that were used in the Round robin study by extracting them in polar vehicle (saline) and non-polar vehicle (sesame oil) respectively as it is suggested in ISO 10993-23.

The results of the transferability test performed by the 3 participating laboratories with the 6 test chemicals show that out of the 3 irritants, 15% SDS in silicone was identified as irritant in polar vehicle and as non-irritant in non-polar vehicle, while 4% Genapol X-100 in PVC 5.8% and 5.8% Genapol X-80 in PVC(Y-4) were identified as irritants in both polar and non-polar vehicles. Further, the 3 non-irritants were identified as non-irritants in both of the vehicles. These results are congruence with the skin irritation test results conducted with EpiDerm™ and SkinEthic™ that are already included in the ISO 10993-23.

In the second year, we performed QA (quality assurance) and statistical analysis of the data generated in the pre-validation study (reproducibility test results within and between laboratories) to calculate the predictive capacity (accuracy, sensitivity and specificity) so that we can obtain more base data for the KeraSkin™ SIT in biological safety evaluation of medical devices.

The results of the reproducibility tests using the 6 test chemicals of medical devices conducted by the 3 participating laboratories (performed in triplicate) show that out of the 3 irritants, 15% SDS in silicone was identified as irritant in polar vehicle and as non-irritant in non-polar vehicle, while 4% Genapol X-100 in PVC 5.8% and 5.8% Genapol X-80 in PVC(Y-4) were identified as irritants in both polar and non-polar vehicles. Further, the 3 non-irritants (Silicone, HDPE, and Polyurethane E80A) were identified as non-irritants in both of the vehicles. These results are concordant with the skin irritation test results generated in the Round robin study.

In the reproducibility tests within and between laboratories using polar and non-polar vehicles, all laboratories (NIFDS, KCL, KIT and KTR) showed 100% of great Within-Laboratory Reproducibility (WLR) and correctly identified all the irritants and non-irritants with 100% of the Between-Laboratory Reproducibility (BLR). Based on the results of the reproducibility tests, the predictive capacity of each laboratory using polar and non-polar vehicles were 100% including sensitivity, specificity, and accuracy. In this study, we obtained scientific base data that verify the high within and between reproducibility and predictive capacity of the alternative skin irritation test method using KeraSkin™ for the testing of medical devices to propose it as a reference test method in the ISO 10993.

(source : Summary 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 최종보고서 ... 2
• 국문 요약문 ... 4
• Summary ... 5
• 목차 ... 6
• I. 연구개발과제 연구결과 ... 7
• 제1장 연구개발과제의 개요 ... 7
• 제2장 연구개발과제의 국내·외 연구개발 현황 ... 11
• 제3장 연구개발과제의 연구수행 내용 및 결과 ... 17
• 제4장 연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 101
• 제5장 연구개발과제의 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 103
• 제6장 연구개발과제의 연구개발 활용계획 ... 106
• 제7장 참고문헌 ... 108
• 제8장 첨부서료 ... 112
• 끝페이지 ... 113