초록 ▼

1. 연구 목적
- 줄기세포 이식에서 생착율 및 생존율의 한계를 극복하고, 세계 최초로 말초동맥폐색질환에 대한 줄기세포 미세조직체 치료법 임상 성공
2. 연구 목표 및 연구 내용:
2-1 목표: 3차원 줄기세포 미세조직체의 공정수립 및 치료 최적화 기술 개발
2-2 연구 내용
2-2-1. 3차원 줄기세포 미세조직체(FECS-Ad) 실험실 제조 공정 및 평가기준 확립: 세포생장곡선 및 세포집합체 형성 효율 분석을 통한 최적화
- FECS-Ad 특징
- 배양 방법: FGF2-immobilized s

1. 연구 목적
- 줄기세포 이식에서 생착율 및 생존율의 한계를 극복하고, 세계 최초로 말초동맥폐색질환에 대한 줄기세포 미세조직체 치료법 임상 성공
2. 연구 목표 및 연구 내용:
2-1 목표: 3차원 줄기세포 미세조직체의 공정수립 및 치료 최적화 기술 개발
2-2 연구 내용
2-2-1. 3차원 줄기세포 미세조직체(FECS-Ad) 실험실 제조 공정 및 평가기준 확립: 세포생장곡선 및 세포집합체 형성 효율 분석을 통한 최적화
- FECS-Ad 특징
- 배양 방법: FGF2-immobilized surface에서 지방줄기세포를 파종하여 스페로이드 형성을 유도함
- 배양 시간: 24시간
- 사이즈: 약 450 미크론
- 세포생존율: 95% 이상
- 역가물질: VEGF (2ng/10^5cells)
2-2-2. FECS-Ad의 분자생물학적 분석 및 치료기전 연구: 세포 이동/운명 모니터링 및 혈관 신생 역가물질 확보
- FECS-Ad에서 혈관신생인자의 과발현 확인, 특히 과발현 인자로서 Interleukin-8(IL-8), TIMP-1을 발견하였음
- FECS-Ad의 하지허혈조직에서의 재생효과에 있어서 IL-8의 역할을 규명하였음: 고정화 FGF2와 FGF 수용체의 상호작용에 의해 IL-8의 발현이 조절되고, IL-8이 혈관신생을 유도하여 조직재생에 기여하는 것으로 확인되었음
- FECS-Ad의 하지허혈조직에서의 재생효과에 있어서 TIMP-1의 역할을 규명하였음: HIF1a의 작용을 통해서 TIMP-1의 발현이 조절되고, 하지허혈조직에 이식된 줄기세포의 생존을 강화하는 역할을 하는 것으로 확인됨
2-2-3. 임상시험계획승인 신청 및 임상1상을 통한 내약성 평가
- FECS-Ad 기술의 임상적 연구를 위한 제작 공정 확립 및 임상 프로토콜 확립: 임상용 제품 생산 공정, 기준 및 시험법 확립 검증 (제조공정 밸리데이션 및 시험방법 밸리데이션 연구를 통한 IND 신청)
- 내약성 평가는 용량 제한 독성반응 (Dose-limiting toxicity, DLT)을 평가변수로 하며하며, DLT는 임상시험용의약품을 1회 투여 후 방문 5 (28일일)까지 CTCAE Version 5.0에 따른 Grade 3 이상의 약물이상반응 (ADR) 발생한 대상자 수로 정의하였음
- 3명의 시험대상자 모두 임상시험용의약품 1회 투여 후 28일까지 용량제한 독성에 해당하는 이상반응은 한 건도 발생하지 않았음
3. 연구 개발 성과
- 논문 실적
“FGF2-primed 3D spheroids producing IL-8 promotetherapeutic angiogenesis in murine hindlimb ischemia”, npj Regenerative Medicine 6 (2021) 외 SCI 논문 4편 게재
- 지적재산권
“하이드로젤 조성물 및 그를 포함하는 바이오 잉크 조성물”, 대한민국 특허 등록 외 국내외 4건 출원
- 임상시험
임상시험계획에 따라 용량 증가에 따른 내약성 평가를 통하여 1상 임상시험 1건 완료
4. 연구 성과 활용 계획
- 동종유래 지방줄기세포로부터 유래한 3차원 줄기세포 미세조직체 치료제의 임상시험은 기존 세포치료제의 한계를 극복하는 세계 최초의 시도로서, 임상1상 시험 결과는 의약품의 안전성에 대한 자료로서 계속 진행되는 차단계 임상시험의 중요한 근거자료 및 해외 시장 진출을 위한 글로벌임상에도 매우 유용한 자료로 활용할 계획임.
- 지속적인 기술 개발을 통해, 중증하지허혈질환 치료제뿐만 아니라, 혈관신생을 필요로 하는 타 질환 치료 범위로 적응증을 확대하여 글로벌 경쟁력 확보가 필요할 것임.

(출처 : 요약문 5p)

Abstract ▼

1. Purpose
We have developed a functionally enhanced cell spheroid(FECS-Ad) based on an artificial matrix that regulate the cell adhesion of human adipose-derived stem cells (hASCs) culture. In this study, we aim to overcome the limitations of the rate of cell retention and survival arising from

1. Purpose
We have developed a functionally enhanced cell spheroid(FECS-Ad) based on an artificial matrix that regulate the cell adhesion of human adipose-derived stem cells (hASCs) culture. In this study, we aim to overcome the limitations of the rate of cell retention and survival arising from stem cell transplantation, and to be the world's first clinical success of stem cell therapy for peripheral arterial disease.
2. Goal and Contents
2-1 Goal: Development of process establishment and treatment optimization technology for FECS-Ad.
2-2 Contents
2-2-1. Establishment of laboratory manufacturing process and evaluation criteria for FECS-Ad: analysis of cell growth curve and FECS-Ad formation efficiency
- Properties of FECS-Ad culture method: hASCs were seeded on FGF2-immobilized surface for spheroid formation (culture time;24hr, size; 450 micron, cell viability; 95% or more, potency material; VEGF(2ng/10^5cells)
2-2-2. Molecular biological analysis and treatment mechanisms of FECS-Ad: monitoring cell migration/fate and finding angiogenic factors
- Angiogenic factors, such as VEGF, HGF, and FGF, were overexpressed in FECS-Ad.
- In particular, the overexpression of Interleukin-8 (IL-8) and TIMP-1 were found in FECS-Ad.
- The role of IL-8 in the regeneration effect of FECS-Ad in hind limb ischemic tissue was identified: IL-8 expression was regulated by the interaction between immobilized FGF2 and FGF receptors, and IL-8 induced to contribute to tissue regeneration
- The role of TIMP-1 in the regeneration effect of FECS-Ad in hind limb ischemic tissue was identified:it was confirmed that TIMP-1 expression was regulated through HIF1a and played a role in strengthening the survival of stem cells implanted in ischemic tissue.
2-2-3. Application for approval of clinical trial plan and safety/toxicity verification through phase 1 clinical trial
- Establishment of fabrication process and protocol for clinical study of FECS-Ad technology: establishment and verification of process, standard, and test method of FECS-Ad for clinical trial (manufacturing process and test method validation study)
- Tolerability evaluation uses dose-limiting toxicity (DLT) as an evaluation variable, and DLT defined the number of subjects with Grade 3 or higher adverse reactions (ADR) according to CTCAE Version 5.0 by 5 (28 days) after one administration of clinical trial drugs.
- All three subjects did not have any adverse reactions corresponding to DLT until the 28th after one administration of FECS-Ad.
3. Results
- Article publications
“FGF2-primed 3D spheroids producing IL-8 promotetherapeutic angiogenesis in murine hindlimb ischemia”, npj Regenerative Medicine 6 (2021), 4 others SCI journal
- Intellectual Property Rights
“Hydrogel composition and bioinks composition comprising the same” (Korea patent) and apply 4 others for patent
- Clinical trial
According to the clinical trial plan, one phase 1 clinical trial was completed through the evaluation of drug tolerance according to the dose increase.
4. Expected Contribution
- Clinical trials of three-dimensional stem cell microstissue derived from allogenic adipose-derived stem cells are the world's first attempt to overcome the limitations of existing cell therapy, and phase 1 clinical trials will be used as important evidence for ongoing next-step clinical trials and global clinical trials.
- It will be necessary to secure global competitiveness by expanding indications not only to treat critical ischemic diseases but also to treat other diseases that require angiogenesis.

(source: SUMMARY 6p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 보고서요약 ... 2
• 요 약 문 ... 13
• 목차 ... 18
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 19
• 1-1. 연구개발 목적 ... 19
• 1-2. 연구개발의 필요성 및 연구범위 ... 20
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 25
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 34
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 112
• 4-1. 목표달성도 ... 112
• 4-2. 목표 미달 시 원인분석 ... 112
• 4-3. 관련분야 기여도 ... 112
• 5. 연구결과의 관리 및 활용계획 ... 114
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 115
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 118
• 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 118
• 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 118
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 119
• 11. 기타사항 ... 119
• 12. 참고문헌 ... 120
• 끝페이지 ... 123