초록 ▼

연구목적:전신경화증의 섬유화 과정에서 PDGF 수용체의 기능적 중요성에도 불구하고 이를 표적으로 하는 억제제 개발은 세계적으로 제한적인 수준에 머물고 있음. 본 연구진은 PDGFR 타겟 저분자 억제제를 개발하기 위해 3D 가상검색을 통한 virtual hit library를 구축하고 생물학적 스크리닝을 통해 유효물질을 선별하여 유효골격을 확보하였음. 이를 기반으로 focused library를 구축하고 치료효과가 우수한 선도물질을 선정하고, 약물성 및 안전성을 최적화함으로써 후보물질을 도출함. 또한 전임상 연구를 수행하여 허가용 임

연구목적:전신경화증의 섬유화 과정에서 PDGF 수용체의 기능적 중요성에도 불구하고 이를 표적으로 하는 억제제 개발은 세계적으로 제한적인 수준에 머물고 있음. 본 연구진은 PDGFR 타겟 저분자 억제제를 개발하기 위해 3D 가상검색을 통한 virtual hit library를 구축하고 생물학적 스크리닝을 통해 유효물질을 선별하여 유효골격을 확보하였음. 이를 기반으로 focused library를 구축하고 치료효과가 우수한 선도물질을 선정하고, 약물성 및 안전성을 최적화함으로써 후보물질을 도출함. 또한 전임상 연구를 수행하여 허가용 임상시험계획을 신청함으로써 전신경화증 경구용 치료제 개발의 목표를 달성하고자 함.

연구내용: 본 연구진은 PDGFR-표적 저분자 억제제 개발을 위해 초기 유효물질 및 선도물질은 kinase 기반 focused library를 활용하여 신규골격을 기반으로 본 과제를 통해 후보물질을 도출하고 이를 바탕으로 타 과제와 연계하여 전임상 시험을 수행하고 IND 승인에 필요한 자료를 확보하고자 함.

연구개발성과
○ 기 확보한 유효물질을 이용하여 구조활성분석, 가상결합모델링 및 의약합성을 통해 focused library를 구축하였고 구조활성분석을 기반으로 총 18회차에 걸쳐 348종의 최적화용 화합물을 단계적으로 합성한 후 PDGFR 과발현 세포주 및 환자유래 일차 세포를 이용하여 In vitro 유효성을 검증하였음.
○ In vitro 유효성 평가에서 유효성이 확립된 화합물을 선정한 후, bleomycin 유도 피부섬유증 동물 모델에서 총 10차에 걸쳐 유효성 평가를 수행하였으며 단계적 평가를 통해 선도물질 선별 및 최적화 화합물을 선정하였음.
○ 선도물질 최적화 과정에 bleomycin 유도 폐섬유증 동물 모델을 구축하여 총 12차에 걸쳐 유효성 평가를 수행하였으며 단계적 평가를 통해 선도물질 선별 및 최적화 화합물을 선정하였음.
○ 유효성과 안전성이 확립된 6종 화합물의 PDGFR 선택성을 평가하기 위해 KINOME scan (486종)을 수행하고 kinase profiling을 검증하였음.
○ 선도물질 최적화 과정에서 라세믹 화합물로 밝혀진 2종에 대해 R,S-form으로 분리시험한 후 구조개선작업하여 유효골격을 유지한 상태에서 PK/ADME가 향상된 4종을 선별함.
○ 이들 화합물의 약물성을 검증하고자 랫드 및 마우스에서 11종 화합물의 PK study를 진행하였으며, 높은 생체이용률을 가지면서 폐조직으로의 분포가 많은 4종의 화합물을 확보하였음.
○ PDGFR-선택적 억제제는 MD-Ph.D 협력을 통한 신약개발의 대표적 성공사례가 될 수 있으며 연구개발로 얻은 성과는 항섬유증 치료제로 지적재산권 2건을 출원진행하고 있음.

연구개발성과의 활용계획
○ PDGFR 타겟-표적 경구용 항섬유화증 치료제로써 First-in-Class의 합성신약 개발로 진입
○ 합성신약 핵심기술 전문인력을 양성하여 신약개발의 효율화, 전문화, 체계화에 활용
○ 삶의 질과 생명에 영향 미치는 인테그린-관련 중요 만성 염증성질환에 확대 적용가능
○ 자체 기술력 확보 통해 신약분야 국제경쟁력 강화 및 세계시장으로의 진출 촉진

(출처 : 요약문 4p)

Abstract ▼

Purpose: Despite the functional importance of PDGF receptors (PDGFRs) in the fibrosis process of systemic sclerosis, the development of inhibitors targeting them remains at a limited level worldwide. In order to develop PDGFR-targeted small molecule inhibitors, the researchers built a virtual hit li

Purpose: Despite the functional importance of PDGF receptors (PDGFRs) in the fibrosis process of systemic sclerosis, the development of inhibitors targeting them remains at a limited level worldwide. In order to develop PDGFR-targeted small molecule inhibitors, the researchers built a virtual hit library through 3D virtual search and selected effective substances through biological screening to secure an effective skeleton. Based on this, a focused library was established, leading substances with excellent therapeutic effects were selected, and candidate substances were derived by optimizing drug properties and safety. In addition, by conducting preclinical research and applying for a clinical trial plan for approval, we intend to achieve the goal of developing oral treatments for systemic sclerosis.

Results
○ A focused library was built through structural activity analysis, virtual binding modeling, and pharmaceutical synthesis using previously secured active substances. Based on structural activity analysis, 348 compounds were synthesized in stages, and PDGFR overexpressed. In vitro efficacy was verified using cell lines and patient-derived primary cells.
○ After selecting a compound whose effectiveness was established in the in vitro efficacy evaluation, efficacy evaluation was performed for a total of 10 times in an animal model of bleomycin-induced skin fibrosis. Optimized lead compounds were selected through stepwise evaluation.
○ A bleomycin-induced pulmonary fibrosis animal model was built in the process of optimizing the lead compound, and efficacy evaluation was performed over a total of 12 times, and Optimized lead compounds were selected through stepwise evaluation.
○ In order to evaluate the PDGFR selectivity of 6 compounds with established efficacy and safety, KINOME scan (486 species) was performed and kinase profiling was verified.
○ In the process of optimizing the lead substance, after separating and testing two species identified as racemic compounds in R and S-form, structural improvement work was performed to select 4 types with improved PK/ADME while maintaining the effective skeleton.
○ To verify the pharmacological properties of these compounds, a PK study of 11 compounds was conducted in rats and mice, and 4 compounds with high bioavailability and distribution to lung tissue were secured.
○ PDGFR-selective inhibitors can be a representative success case of new drug development through MD-Ph.D. cooperation, and the results obtained from research and development have been applied for two intellectual property rights as anti-fibrotic drugs.

Expected Contribution
○ PDGFR target-targeted oral antifibrosis treatment, entering into the development of first-in-class synthetic new drugs.
○ To train experts in the core technologies of synthetic new drugs and utilize them for efficiency, specialization, and systematization of new drug development.
○ Expandable application to PDGFR-related important chronic inflammatory disease that affect quality of life and life.
○ To strengthen international competitiveness in the new drug field and promote entry into the global market by securing own technology.

(source : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 보고서요약 ... 2
• 제 출 문 ... 11
• 보고서 요약서 ... 12
• 국문 요약문 ... 13
• SUMMARY ... 14
• 목차 ... 15
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 17
• 1.1. 연구개발 목적 ... 17
• 1.2. 연구개발의 필요성 ... 18
• 1.3. 연구개발 범위 ... 22
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 27
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 33
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 120
• 4-1. 목표 달성도 ... 120
• 4-2. 목표 달성여부 ... 121
• 4-3. 관련분야의 기여도 ... 122
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 122
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 124
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 124
• 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 124
• 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 124
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 125
• 11. 기타사항 ... 125
• 12. 참고문헌 ... 125
• 끝페이지 ... 126