초록 ▼

□ 연구개발 목표
본 연구의 최종 목적은 한국, 스웨덴 및 미국 연구팀들의 전문분야를 적용한 공동연구를 통해 폴리글루타민 확장 퇴행성 뇌질환을 유발하는 단백질을 연구하여 병의 발병 기작을 이해하고, 병을 진단하는 바이오마커 및 치료제를 개발하는데 있다.

□ 연구개발 내용
1. 헌팅턴씨 병의 원인인 polyQ expansion에 따른 huntingtin 단백질의 구조 변화 규명: 헌팅턴씨 병의 원인이 되는 polyQ expansion이 huntingtin 단백질 구조에 미치는 영향을 규명하기 위하여 Q23 hu

□ 연구개발 목표
본 연구의 최종 목적은 한국, 스웨덴 및 미국 연구팀들의 전문분야를 적용한 공동연구를 통해 폴리글루타민 확장 퇴행성 뇌질환을 유발하는 단백질을 연구하여 병의 발병 기작을 이해하고, 병을 진단하는 바이오마커 및 치료제를 개발하는데 있다.

□ 연구개발 내용
1. 헌팅턴씨 병의 원인인 polyQ expansion에 따른 huntingtin 단백질의 구조 변화 규명: 헌팅턴씨 병의 원인이 되는 polyQ expansion이 huntingtin 단백질 구조에 미치는 영향을 규명하기 위하여 Q23 huntingtin과 Q78 huntingtin의 구조를 cryo-EM, crosslinking mass spec, SAXS, molecular dynamics등의 integrative structural approach를 통해 규명하였다. 두 구조의 분석을 통해 polyQ expansion이 huntingtin 단백질 구조에 conformational change를 유발한다는 것을 밝혔다.
2. 헌팅턴씨 병의 원인인 polyQ expansion에 따른 huntingtin 단백질의 PTM 변화 규명: polyQ expansion에 따른 huntingtin 단백질의 PTM변화를 규명하기 위해, huntingtin의 PTM sites를 통정하고 이들의 phosphorylation변화를 polyQ length에 따른 변화를 확인하여, polyQ expansion길이 증가에 따른 PTM의 증가됨을 규명하였다.
3. Huntingtin 단백질을 불안정화시크는 PTM의 동정 및 기작 규명: Huntingtin을 phosphorylation시키는 kinase를 동정하기 위해 kinase library screening을 통해 PKA가 huntingtin 의 Ser2550 site를 phosphorylation시켜 huntingtin을 destablize시키는 것을 규명하였다.
4. polyQ expanded huntingtin에 결합하여 기능을 변화시키는 aptamer 개발: polyQ expanded huntingtin에 결합하는 aptamer를 개발 하기위해, library screening을 통해 polyQ expanded huntingtin에 특이적으로 결합하는 aptamer를 개발하고, 이 aptamer가 huntingtin의 기능인 PRC2 stimulating activity를 조절하는 것을 규명하였다.
5. Huntingtin 단백질의 aggregation resistant isoform을 유도하여 헌팅턴씨 병 치료제 개발에 대한 방법론 확립: polyQ expanded huntingtin의 N-terminal의 caspase-6에 의한 cleavage가 헌팅턴씨 병을 유발하는데, 이를 막는 방법으로 caspase-6가 없어진 형태(Httdel12)의 huntingtin을 antisense oligonucleotide를 이용하여 유도하고 Httdel12가 기존 huntingtin과 동일한 기능을 유지하면서 병을 유발하는 기작을 억제하는 것을 규명하였다.
6. Huntingtin 단백질에 결합하는 cytoskeleton 단백질 복합체 및 작용기작 규명: Huntingtin과 actin filament에 결합하여 neuronal homeostasis에 관여하는 것을 규명하고, huntingtin-actin filament complex의 구조를 cryo-electron tomography를 이용하여 규명하여 hungtintin이 actin에 결합하는 기작을 규명하였다.
7. 한국-스웨덴 공동연구를 통한 초저온 전자현미경 연구 시스템 확립: 한국에 초저온 전자현미경의 저변이 거의 없는 상황에서 스웨덴의 전자현미경 know-how를 습득하여, 한국에 전자 현미경 시스템을 구축하여, 퇴행성뇌질환 이외의 다양한 단백질 구조를 초저온 전자현미경을 이용하여 규명하였다.

□ 활용 계획 및 기대 효과
본 연구결과는 지금까지 생물학적 기능이 알려져 있지 않은 huntingtin단백질의 구조 생화학적 기능에 대한 insight를 제공하여, huntingtin 단백질의 polyQ expansion에 의한 헌팅턴씨 병의 pathology에 대한 이해와 이를 바탕으로한 치료제 개발에 기틀을 마련한다.

(출처 : 국문 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 국문 요약문 ... 2
• 목차 ... 4
• Ⅰ 연구개발 과제의 개요 ... 5
• 1. 과제개요 ... 5
• 2. 연구목표 ... 6
• Ⅱ 연구개발 내용 및 성과 ... 7
• 1. 연구개발과제의 수행 과정 및 내용 ... 7
• 2. 연구개발과제의 목표 달성 정도 및 수행 결과 ... 29
• 3. 연구개발성과 및 관련 분야에 대한 기여 정도 ... 41
• 4. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 42
• Ⅲ 기 타 ... 43
• 1. 인력 현황 ... 43
• 2. 시설장비 구축 현황 ... 43
• Ⅳ 참고문헌 ... 45
• 첨부 ... 47
• 끝페이지 ... 57