초록 ▼

□ 연구개요
< Ca_V1.3 선택적 저해제 개발 및 미토콘드리아 내 향상성 유지와 관련된 단백질을 타겟으로 새로운 신약 유효물질을 도출>
Ca_V1.3 선택적 저해제 개발 및 미토콘드리아에 과발현되어 미토콘드리아의 향상상에 영향을 미치는 TRAP1 단백질의 저해제 개발연구 진행하고, 염증 관련 인자를 살피며, 미토콘드리아 및 이와 유사한 박테리아 막에 대한 투과성과 축적성이 있는 물질을 활용하여 특수 생체막에 약물을 효율적으로 전달하는 다양한 의약화학 연구를 진행함.

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□ 연구개요
< Ca_V1.3 선택적 저해제 개발 및 미토콘드리아 내 향상성 유지와 관련된 단백질을 타겟으로 새로운 신약 유효물질을 도출>
Ca_V1.3 선택적 저해제 개발 및 미토콘드리아에 과발현되어 미토콘드리아의 향상상에 영향을 미치는 TRAP1 단백질의 저해제 개발연구 진행하고, 염증 관련 인자를 살피며, 미토콘드리아 및 이와 유사한 박테리아 막에 대한 투과성과 축적성이 있는 물질을 활용하여 특수 생체막에 약물을 효율적으로 전달하는 다양한 의약화학 연구를 진행함.

□ 연구 목표대비 연구결과
O Ca_V1.3는 미토콘드리아의 향상성을 유지시키는 이온채널로 도파민 생성 뉴런에 과발현되어 신경세포 미토콘드리아의 향상성을 파과하고 산화적 스트레스를 제공하여 파킨슨씨병에 원인이 됨. 본 연구에서는 Ca_V1.3 및 Ca_V1.2의 3D 구조 모델을 구축하고 이에 MD simulation과 docking을 진행하며 Ca_V1.3 저해제를 개발.
- 최근 도출된 Ca_V1.1 3D구조 기반으로 Ca_V1.3 및 Ca_V1.2 Homology modeling을 진행함.
- Ca_V1.3 및 Ca_V1.2 구조 모델을 Charm-GUI와 DESMOND를 이용하여 막성분을 입힌후 MD simulation을 진행하여 채널의 움직임과 기준물질인 C08의 선택성을 고찰함.
- 도출된 구조모델을 활용하여 Ca_V1.3 선택적 저해제 PYT 유도체 38종, HPYT유도체 46종, DHP 및 이의 유도체 10종, Ca_V1.2 항진제 기반 길항제 63개 신규 골격의 물질을 설계후 합성하고 활성을 평가함.
- HPYT합성에 어려움이 있어 Pd 촉매를 활용한 신규 합성 방법론을 개발함.
O TRAP1은 미토콘드리아속에서 발현되어 미토콘드리아의 막전위 등 기능을 조절하는 단백질로 정상세포에서는 그 발현정도가 미미한 수준이지만 암세포에서는 과발현되어 오히려 암세포의 향상성을 유지시켜 암의 성장을 촉진하는 요인임. 본 연구에서는 TRAP1에 결합하는, paralog에는 선택성이 있는 저해제를 개발하며 항암효과를 확인.
- Resorcinol물질은 TRAP1 보다는 Hsp90 N-terminal domain결합 자리에 더 잘 바인딩 함.
- TRAP1 Asn171의 잔기가 선택적 저해제 개발에 유용함을 규명하고 SJT151을 도출함.
- TRAP1 저해제 SJT151에 DLC를 연결하여 미토콘드리아내 축적도를 높이는 연구를 진행함.
- TRAP1 NTD 이외에도 MD이 중요한 약물 타겟이 될수있음을 규명함.
O 미토콘드리아와 박테리아 막은 이중막 구조 등 상호 유사성이 있음. 미토콘드리아 막 투과성 연구를 진행하는 중에 특정 물질들은 박테리아 막 성분과 결합하여 이의 막 포텐셜을 와해하는 방식으로 항생 효과가 있음을 확인하여 항생제 개발연구 진행.
- 양성균에 항생 효과가 있는 물질을 합성하고 활성평가를 진행하여 MIC=1 물질을 도출함.
O 미토콘드리아 염증 매개 인자, 표면조절 단백질 등에 작용하는 물질개발 연구를 진행.
- 자가면역 관련 JAK1에 선택적 저해제를 설계하고 합성하여 신약 선도물질을 도출함.
- CD47 표면을 조절하는 isoQC의 저해제를 설계/합성하여 면역항암제 선도물질을 도출함

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성)
다양한 이온채널 저해제 개발 및 미토콘드리아 대사질환 및 암 관련 타겟에 대한 저해제 개발 연구 활성화로 제약산업 분야 원천기술의 확대
- CaV1.3 아온채널 선택적 저해제 개발연구 결과를 바탕으로 추가 확대 연구를 진행하여 파킨슨병 및 다양한 퇴행성 질환 치료제 개발에 활용할 예정임.
- 미토콘드리아 내 존재하는 다양한 단백질의 통합적 조절 방법으로 연구를 확대할 예정임.
- 개발된 다양한 저해제 선도물질은 최적화 연구를 진행하여 신약으로 개발할 예정
- 샤페론에 결합하는 물질의 에세이 방법에 대한 고찰 결과는 같은 단백질을 타겟하는 다양한 저해제 개발에 핵심 기술로 활용될것임.
- 막투과도 평가 플랫폼을 기반으로 다양한 약물개발에 활용 및 협력연구 기반 구축

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 4
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 13
• 1) 정성적 연구개발성과 ... 13
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 14
• 3) 목표 달성 수준 ... 14
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 15
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도 (연구개발결과의 중요성) ... 15
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 15
• 6. 자체점검표 ... 17
• 7. 참고문헌 ... 17
• [붙임1] 세부 정량적 연구개발성과 ... 18
• [붙임2] 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 22
• 끝페이지 ... 32