초록 ▼

연구개요
다양한 WNT 리간드와 Frzzled (Fzd) 수용체의 결합이 어떻게 특정 신호전달 경로를 선택하는지 그 작용 기전을 분자 수준에서의 구조 연구와 동역학적 단백질 상호작용 분석을 통해 규명하고자 함. 이로부터 WNT 신호전달을 다차원적으로 이해할 수 있는 모델을 제시하여 배아 발생, 세포 항상성, 암 발생 기전 등의 이해를 돕고 이를 응용하여 비정상적인 WNT 신호전달로부터 야기되는 질병에 대한 약제 개발의 타겟 발굴 및 구조 기반 약제 디자인에 중요한 정보를 제공하고자 함.

연구 목표대비 연구결과

연구개요
다양한 WNT 리간드와 Frzzled (Fzd) 수용체의 결합이 어떻게 특정 신호전달 경로를 선택하는지 그 작용 기전을 분자 수준에서의 구조 연구와 동역학적 단백질 상호작용 분석을 통해 규명하고자 함. 이로부터 WNT 신호전달을 다차원적으로 이해할 수 있는 모델을 제시하여 배아 발생, 세포 항상성, 암 발생 기전 등의 이해를 돕고 이를 응용하여 비정상적인 WNT 신호전달로부터 야기되는 질병에 대한 약제 개발의 타겟 발굴 및 구조 기반 약제 디자인에 중요한 정보를 제공하고자 함.

연구 목표대비 연구결과
1) WNT 신호전달의 최상위 단계에 있는 Fzd에 대한 구조적 연구
- Norrin 리간드가 결합한 Fzd4 dimer 구조 규명
- Fzd7의 apo 상태 cryo-EM 구조 규명

2) Fzd에 의한 신호전달 경로 선택성 연구
- Fzd linker 도메인이 리간드 결합에 대한 특이성 및 하위신호전달 경로의 특이성에 미치는 영향을 세포생물학적 방법을 통해 밝혔음

(3) 하위신호전달 단백질의 구조적 동역학적 연구
- Fzd의 하위신호전달체인 Dvl이 beta-arrestin과 Wnt 신호 의존적으로 결합함을 밝히고 복합체의 crystal structure를 최초로 규명하였음.
- Wnt 신호에 의해 Dvl과 beta-arrestin이 결합하며, 이것은 Fzd 복합체의 endocytosis 및 signalosome 형성을 유도함을 세포생물학적 방법을 통해 밝혔음.
- Dvl의 활성화는 beta-arrestin의 구조변화를 유도하여 활성화시키며 이는 다시 ERK의 구조적 변화를 유도하여 ERK signaling을 활성화 시킨다는 것을 HX-Mass 분석을 통해 제시하였음.

연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
1) 연구결과의 의미 및 중요성
WNT 신호전달은 세포분화 및 발달과정에 중요한 과정으로 오랜기간동안 많은 연구가 이루어지고 있음. 그럼에도 불구하고 아직까지 활성화 및 경로선택 메커니즘에 대한 질문들이 남아있음. 본 연구를 통해 Fzd linker 도메인이 canonical pathway와 noncanonical pathway에 해당하는 리간드와의 선택적 결합에 중요함을 밝혔으며 또한 아직까지 알려져 있지 않은 beta-arrestin을 경유하는 경로에 대한 새로운 연구결과도 제시하였음. 이와 더불어 low resolution cryo-EM 구조를 통해 Norrin 결합에 따른 Fzd4의 동형이합체 형성 구조에 대한 정보를 얻을 수 있었음. 종합적으로 이러한 연구 결과들은 WNT 신호전달 경로에 대한 분자적 기전에 대한 이해를 높이는데 기여하였다고 생각함.
2) 연구개발 성과의 활용분야
WNT 신호전달 조절과정이 제대로 이루어지지 못하는 경우 degenerative diseases 또는 cancer를 유발하는 것으로 알려져 있음. 본 연구결과로부터 WNT 신호전달 과정에 대한 분자수준에서의 이해를 높임에 따라 향후 관련 질병의 치료제 개발에 중요한 기초생물학적 정보를 제공할 수 있을 것이라 생각됨.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)