초록 ▼

□ 연구개요
신경계에서 발현이 높은 막 단백질인 Neuronal growth regulator 1 (NEGR1)은 암환자에서 발현이 낮은 유전자로 처음 클로닝되었으나 최근 많은 GWAS 분석연구로부터 비만, 자폐, 알츠하이머, 우울증과 상당한 연관성이 있음이 대두되었다. 본 연구팀은 NEGR1 결손마우스를 제작하여 이들 쥐에서 우울증, 불안증 둥 행동을 최초 관찰함으로 써 이를 최초로 증명하는 한편 이들의 말초조직에서 비정상적인 지방 축적과 근육 위축 증상을 있음을 관찰한 바 있다.
우리는 NEGR1 결손 쥐의 다양한 병

□ 연구개요
신경계에서 발현이 높은 막 단백질인 Neuronal growth regulator 1 (NEGR1)은 암환자에서 발현이 낮은 유전자로 처음 클로닝되었으나 최근 많은 GWAS 분석연구로부터 비만, 자폐, 알츠하이머, 우울증과 상당한 연관성이 있음이 대두되었다. 본 연구팀은 NEGR1 결손마우스를 제작하여 이들 쥐에서 우울증, 불안증 둥 행동을 최초 관찰함으로 써 이를 최초로 증명하는 한편 이들의 말초조직에서 비정상적인 지방 축적과 근육 위축 증상을 있음을 관찰한 바 있다.
우리는 NEGR1 결손 쥐의 다양한 병적 증상들이 중추신경계 뿐 아니라 각종 말초조직 (지방, 간, 근육)이 참여하는 조직 간 crosstalk의 조절이 연관되어 있다는 가설을 세우고 개체수준에서 일어나는 조직간 소통 시스템을 종합적으로 분석하여 그 매개인자로서 IL-6를 발굴하였고 NEGR1과의 분자기전을 수립하여 향후 NEGR1을 이용한 이들 질환 제어 전략에 활용 가능성을 보여주었다.

□ 연구 목표대비 연구결과
1) NEGR1 결손 마우스의 interorgan 신호 물질 네트워크 프로파일링
- NEGR1 결손 마우스 지방, 간, 근육, 소장 등 전사체 분석하고 이를 단백질 수준에서 검증=>각 조직의 분석결과로부터 공통적으로 발현차이를 보이는 부분은 세포간 결합, 지방조직발달, 면역관련 인자 등으로 나타남. 이중 IL-6, IL-6R, CD36, Claudin-1, Delta-like kinase 1 등을 선별하였고 이를 단백질 수준에서 검증

2) Interorgan 시그널링 네트워크 조절 관련 NEGR1 기능 분석 및 분자 기전 수립
- 유력한 Interorgan 신호물질 후보로 IL-6를 선별 후 NEGR1과 분자 기전 탐구 => NEGR1 결손마우스 혈액 내 IL-6/sIL-6R 수준 증가 확인, IL-6R-NEGR1 간 단백질 결합을 면역침강, co-localization, gel filtration, in situ PLA 등을 통해 유의적 상호작용 검증
- 세포내부로 지방산유입을 매개하는 CD36을 대상으로 NEGR1과의 관련성 연구 => CD36 단백질과의 상호작용 검증, 결합 최소부위 결정, co-localization 등 확인
- NEGR1 글리코실기 분석을 통한 기능연구 => 각 글리코실 잔기의 folding, membrane targeting, protein binding과의 기능을 분석하여 결합인자와의 단백질 상호작용 메카니즘 구축에 활용

3) NEGR1 결손 마우스 interorgan 신호 네트워크 특이성에 기반한 비만/우울증 발병 기전 유추 및 이를 이용한 질환 제어 방법 모색
- IL-6 trans-signaling 조절 기능성 타진 => NEGR1이 IL-6 trans-signaling의 negarive regulator로서 기능함을 제시
- NEGR1 최소활성부위 mapping 및 항체 제작을 통한 NEGR1 제어방법 모색 => NEGR1 D3 펩타이드 특허 출원 및 치료제 개발을 위한 anti-NEGR1 scFv 항체 스크리닝

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
● Interorgan network 정립 - 우울증/비만/당뇨/근육위축 등 다양한 증상을 보이는 NEGR1 KO 마우스를 이용한 조직 간 상호 신호 전달 및 조절 기전을 이해
● 조직간 cross-talk에 기반한 새로운 질환 발병 기전 제시 - 뇌/지방/간/근육 등 조직간 신호 전달 및 조절 기전 이해를 통한 새로운 시각의 질환 발병 메카니즘 제시
● 신규 비만/우울증 원인 유전자 NEGR1의 기능 정립 - Interorgan network에서의 NEGR1 기능 수립
● 관련 질환 치료제 개발에 활용 - 발병 메카니즘 및 조절 기전이 수립된 안전하고 믿을 수 있는 타겟 기반 치료제 개발에 활용
● 암/비만/우울증/자폐증/근육 수축 분야 전문 인력 양성

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1-1. 연구목표 ... 4
• 1-2. 연구의 필요성 ... 4
• 1-3. 연구가설 ... 5
• 1-4. 연구체계 ... 7
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 7
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 8
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 8
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 17
• 3) 목표 달성 수준 ... 17
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 18
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 18
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 18
• 6. 자체점검표 ... 19
• 7. 참고문헌 ... 19
• [붙임1] 세부 정량적 연구개발성과 ... 20
• [붙임2] 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 22
• 끝페이지 ... 37