초록 ▼

□ 연구개요
본 연구 과제는 최신 생물정보학의 분석 방법으로 암환자의 유전자 빅데이터를 분석함으로써 TLR의 발현이 암세포와 암미세환경 (tumor microenvironment)의 phenotype 및 환자의 예후에 영향을 미치는 영향과 그 조절 인자를 밝혀내고, 이를 실험적으로 규명하여 향후 암 면역치료 (Cancer immunotherapy) 및 예방 (Cancer prevention)법 개발에 새로운 페러다임을 제공한다.

□ 연구 목표대비 연구결과
본 연구 과제는 면역항암 정밀의료 분야의 세 가지 측면

□ 연구개요
본 연구 과제는 최신 생물정보학의 분석 방법으로 암환자의 유전자 빅데이터를 분석함으로써 TLR의 발현이 암세포와 암미세환경 (tumor microenvironment)의 phenotype 및 환자의 예후에 영향을 미치는 영향과 그 조절 인자를 밝혀내고, 이를 실험적으로 규명하여 향후 암 면역치료 (Cancer immunotherapy) 및 예방 (Cancer prevention)법 개발에 새로운 페러다임을 제공한다.

□ 연구 목표대비 연구결과
본 연구 과제는 면역항암 정밀의료 분야의 세 가지 측면에서 breakthrough를 이룩해 내었다. 첫째, 바이오 빅데이터 분석을 통해서 다양한 암종에서 선천 면역 수용체의 발현과 그에 따른 환자의 예후 및 면역 항암제에 대한 반응성과의 상관관계를 분석해 내어, 향후 암세포에서 TLR의 작용에 관한 연구를 위한 전체적인 landscape를 제공하였다. 폐암에서 주로 작용하는 특정 선천 면역 수용체 (TLR4)의 자극이 암세포에서 어떠한 결과를 낳는지 연구하는 과정에서, USP15 단백질의 새로운 기능을 발견하고 TLR4와 autophagy를 연결하는 pathway를 조절하는 새로운 표적을 발굴하였다. 이를 Humanized mouse 모델을 통해 발견된 내용을 향후 hu-mice에서 확인 검증할 수 있도록 하였다. (Kim et al. CDD 2022, Kown et al. Sci Rep 2021)

둘째, TLR과 관련이 깊은 ASS1 유전자의 새로운 기능을 규명하였다. ASS1가 과발현되는 암종은 면역항암제에 대하여 저항성을 나타내게 되며, 이를 해결하기 위하여, purine synthesis inhibitor를 면역항암제와 함께 병용치료를 진행하면, ASS1-과발현 암의 면역항암제에 대한 저항성을 극복할 수 있음을 규명하였다. 이는 암의 대사이상과 관련된 최초의 면역항암제 저항성에 대한 연구이며, 이를 극복할 수 있는 저해제를 제시함으로써 향후 ASS1 과발현 환자들에게 면역항암제를 적용할 수 있는 임상 연구의 새로운 방향을 제시한다. (Keshet, Lee et al. Nature Cancer 2020)

셋째, 면역항암제의 반응성 예측을 통해서 면역항암 정밀의료를 시행하기 위하여, 면역항암제 표적 유전자, PD1/PDL1, CTLA4에 대하여 종양 미세환경을 고려한 합성치사 유전자 네트워크를 분석하여, 면역항암제에 대한 바이오마커를 발굴하고, 이를 후향적으로 임상 데이터에 적용하여, 해당 바이오마커로 면역항암제의 반응성을 기존의 다른 어떤 마커보다도 잘 예측할 수 있음을 보였다. 합성치사 기반의 새로운 정밀의료 기법은 기존의 돌연변이나 단백질 마커 중심에서 벗어나서 유전자 발현 데이터를 기반으로 하는 혁신적인 정밀의료 접근법으로서, 향후 면역항암제의 마이오마커 발굴 및 병용치료법 개발에 광범위하게 적용될 수 있는 가능성을 가지고 있다.

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
본 과제는 암세포에서 발현되는 선천면역 수용체에 대한 새로운 통찰을 제시하고, 이를 이용하여 항암 정밀의료를 발전시킬 새로운 방향을 제시한다. 면역항암제에 암세포 뿐만 아니라 종양 미세환경까지 아우르는 합성치사 유전자 네트워크를 발굴하고, 이를 바탕으로 면역항암제의 새로운 바이오마커를 제시하여, 면역항암 정밀의료의 새로운 기틀을 마련하였다. 본 과제의 연구 성과는 면역항암 합성치사 유전자 네트워크의 심층 연구를 통해 새로운 생물학 분야를 제시하고 개척할 수 있는 가능성을 제시한다. 사회적으로는 항암 치료에 대한 치료의 성공률을 향상시켜, 암치료와 관련된 불필요한 시간과 비용의 낭비를 줄일 수 있고, 본 과제를 통해서 면역 항암 치료에 대하여 세계 시장을 선도해 나갈 기술을 확보하게 되었고, 세계적인 암 정밀의료에 대한 국가적 전략을 제시한다.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 7
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 13
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 13
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 14
• 3) 목표 달성 수준 ... 14
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 14
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 14
• 6. 자체점검표 ... 16
• 7. 참고문헌 ... 16
• 붙임1. 세부 정량적 연구개발성과 ... 18
• 붙임2 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 19
• 끝페이지 ... 30