초록 ▼

연구개요
○ 본 연구의 최종목표는 신약 개발 시 간 독성 동물실험을 대체할 수 있는 인체 간 미세 조직을 정교하게 모사한 혁신적인 간모사칩(liver-on-a-chip) 개발임. 정확한 약물 간독성평가 및 예측을 위해 인체간 조직의 미세 환경이 정교하게 반영된 새로운 모델 개발이 절실함. 특히 간 미세조직인 간 소엽(liver lobule)에서 구역별로 약물 대사활성이 다른 특성을 보이는 간 구역화(liver zonation)를 구현하는 것은 정확한 간독성 평가에 매우 중요함. 이를 위해 미세유체 마이크로 기술을 이용하여 간

연구개요
○ 본 연구의 최종목표는 신약 개발 시 간 독성 동물실험을 대체할 수 있는 인체 간 미세 조직을 정교하게 모사한 혁신적인 간모사칩(liver-on-a-chip) 개발임. 정확한 약물 간독성평가 및 예측을 위해 인체간 조직의 미세 환경이 정교하게 반영된 새로운 모델 개발이 절실함. 특히 간 미세조직인 간 소엽(liver lobule)에서 구역별로 약물 대사활성이 다른 특성을 보이는 간 구역화(liver zonation)를 구현하는 것은 정확한 간독성 평가에 매우 중요함. 이를 위해 미세유체 마이크로 기술을 이용하여 간 구역화 현상이 일어나는 간 소엽 미세구조를 정교하게 구현함으로써 저비용의 신속 정확한 약물 독성평가 플랫폼을 개발하여 동물실험 대체를 위한 핵심 기반 기술을 구축하고자 함

연구 목표대비 연구결과
○ 간 구역화는 간 기능과 약물에 의한 간 독성을 이해하는 데 중요한 요인임. 이에 따라, 본 연구에서는 in vitro에서 간의 물질대사 구역화와 간소엽의 미세구조를 성공적으로 구현한 “Liver Acinus Dynamic (LADY)” 칩을 개발하였음. 육각형 간소엽의 마이크로 구조와 환경, 그리고 liver acinus의 기능적 개념을 모방하기 위해, LADY 칩 내에 간세포(HepG2)와 내피세포(HUVECs)로 방사형 패턴을 형성하였음. 배지 흐름의 방향은 간세동이에서 간정맥으로 흐르는 혈액의 흐름과 일치하도록 설정하였음
○ 서로 다른 구역에 위치한 간세포의 대사 기능에 점진적인 변화를 형성하기 위해, 디바이스 내에 산소와 글루코오스를 포함하는 배지의 흐름을 만들어줌으로써 구역적 인자(zonation factor)들의 기울기를 형성하였음. 이에 따라 liver acinus 구조의 zone 1에 있는 세포들은 산소와 영양분이 풍부한 배지를 제공받은 반면, zone 3에 있는 세포들은 상대적으로 적은 산소와 영양분이 들어있는 배지를 공급받도록 하였음. 이러한 인체 간의 주요환경과 유사하게 만들어 준 결과, zonation으로 인해 zone 1 구역 세포에서는 PEPCK 마커가, zone 3 세포에서는 CYP2E1 마커가 예상한대로 상대적으로 높게 발현된 것을 확인하였으며, 또한 인체 간 조직처럼 zonation에 의해 예상대로 zone 3에서 더 많은 구역적 사멸(zonal necrosis)이 일어났음. 이러한 결과는, 본 디바이스가 실제 인간의 간에서 일어나는 약물 독성결과와 유사한 실험결과를 도출 할 수 있음을 보여 주고 있음
○ 결론적으로, 본 디바이스는 인체 간의 주요 미세 구조인 liver acinus의 구조 기능적 특징을 성공적으로 모사하여 인체 간과 유사한 in vivo 환경을 제공함으로써 정확한 약물 독성평가를 수행 할 수 있었음
○ 펌프를 사용하지 않는 시스템 구축으로 고속대량 스크리닝(high-throughput screening) 신약 후보물질 독성평가 플랫폼으로 사용 될 수 있음
○ 본 디바이스는 간 질환, 개인맞춤형 약물 개발, 줄기세포로부터 성숙한 간세포로의 분화 과정 연구 등 다양한 분야에 응용 가능하여 향후 신약 개발 분야에 동물실험을 대체할 수 있는 새로운 플랫폼으로 자리 잡을 것으로 기대 됨

연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성)
○ 신약 개발 실패의 중요한 원인은 동물실험 결과와 임상실험 결과의 높은 불일치율(약 90%) 때문임.
따라서 동물실험을 대체할 수 있는 혁신적인 기술 개발이 절실한 상황임.
○ 시판되는 약물 중 시장에서 독성문제로 인해 철수되는 약물의 40%는 간독성 때문이며, 본 연구에서 개발한 liver-on-a-chip은 간의 미세구조인 간소엽을 정밀하게 모방하여 약물평가에 중요한 지표인 liver zonation을 형성할 수 있으므로, 신약 후보물질 개발 초기단계 뿐만아니라 동물실험 대체실험으로도 사용할 수 있는 저비용의 신속 정확한 약물 독성평가 플랫폼으로 활용될 수 있음
○ 본 연구에서 개발한 인체 간의 미세구조를 모방한 간모사칩 기술을 확장하여 심장, 뇌, 대장 등 다양한 장기모사칩을 개발이 기대되고 이러한 결과로 신약개발 기간을 혁신적으로 앞당기고 성공가능성을 높일 수 있을 거라 기대 됨

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 4
• 1) 1년차 연구수행내용 및 연구결과 ... 4
• 2) 2년차 연구수행내용 및 연구결과 ... 6
• 3) 3년차 연구수행내용 및 연구결과 ... 9
• 4) 결론 ... 12
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 13
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 13
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 14
• 3) 목표 달성 수준 ... 14
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 14
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 14
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 14
• 6. 자체점검표 ... 15
• 7. 참고문헌 ... 15
• [붙임1] 세부 정량적 연구개발성과 ... 18
• [붙임2] 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 20
• 끝페이지 ... 26