초록 ▼

□ 연구개요
○ ER-CDK4/6-pRb axis를 표적하는 전이성 유방암 치료제인 CDK4/6 저해제의 내성 획득기작을 규명하고자 함.
○ 종양억제유전자는 발암 및 획득내성 기작에 주요한 역할을 한다고 알려져 있음. 또한, ER 신호전달의 비정상적인 활성은 발암 및 획득내성 기작에 주요한 역할을 한다고 알려져 있음.
○ 본 연구의 목표는 CDK4/6 저해제에 대한 내성 획득 기작으로서 종양억제유전자 및 ER 신호전달 경로에 관여하는 분자적 기작을 규명하고 CDK4/6 저해제 항암제의 감수성을 제고하는 전략을 도출하

□ 연구개요
○ ER-CDK4/6-pRb axis를 표적하는 전이성 유방암 치료제인 CDK4/6 저해제의 내성 획득기작을 규명하고자 함.
○ 종양억제유전자는 발암 및 획득내성 기작에 주요한 역할을 한다고 알려져 있음. 또한, ER 신호전달의 비정상적인 활성은 발암 및 획득내성 기작에 주요한 역할을 한다고 알려져 있음.
○ 본 연구의 목표는 CDK4/6 저해제에 대한 내성 획득 기작으로서 종양억제유전자 및 ER 신호전달 경로에 관여하는 분자적 기작을 규명하고 CDK4/6 저해제 항암제의 감수성을 제고하는 전략을 도출하는 것임.

□ 연구 목표대비 연구결과
○ 목표 (1) CDK4/6 저해제에 대한 내성 획득 유방암 세포 모델 확립 및 estrogen receptor (ER)-CDK4/6-pRb axis 활성간의 상관성 규명
▷ CDK4/6 저해제 중 가장 처방량이 많고 가장 먼저 승인된 palbociclib (PCB)에 대한 인간유방암 ER-양성세포주 MCF-7 및 T47D에서 내성세포주 확립함.
▷ 획득내성세포주의 약제 반응성, 표현형, 전이성 등 세포주 특징 고찰
▷ 약제감수성이 변화됨을 확인한 PCB내성 획득 세포주 성공적 확립함.
○ 목표 (2) 내성 획득에 관여하는 종양억제유전자 및 ER 신호전달경로 연관 분자 발굴 및 기능 규명
▷ Glutathione S-transferase, TGF-beta, FYN tyrosine kinase 등 내성획득에 관여하는 분자 3종 확보함 CDK4/6 저해제 중 가장 처방량이 많고 가장 먼저 승인된 palbociclib (PCB)에 대한 인간유방암 ER-양성세포주 MCF-7 및 T47D에서 내성세포주 확립함.
▷ FYN 과발현 및 저발현 세포주 확립하고 FYN이 PCB내성 발현에 미치는 영향 추가 고찰함.
○ 목표 (3) 바이오마커를 활용한 CDK4/6 저해제에 대한 약제 감수성 제어 기작 도출
▷ FYN chemical inhibitor 탐색 시도하고, 알려진 화합물 중에서 FYN저해활성을 발견하고 특허출원함. FYN 저해에 의한 약제감수성 회복을 발견함. 따라서, FYN활성 저해가 약제감수성제고 전략으로 활용될 수 있음을 제시함.

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
○ 활용 계획
▷ 과제에서 도출된 약제내성 기작에 관여하는 분자들을 표적으로 하는 신규 의약품 개발에 활용함: (예) FYN chemical inhibitor를 활용하는 약제감수성 증가시키는 개인맞춤형 항암제 개발
▷ 항암제 반응성을 에측할 수 있는 진단 방법 개발에 활용함
○ 기대효과
▷ 인력양성: 연구과제 수행기간 동안 석사 2명, 박사 1명 모두 생명과학 분야 업체에 취업함(특히 석사 학위 취득자 2명: 셀트리온 취업). 학부인턴 연구원 경우 대학원 진학(다수) 및 삼성바이올로직스(1명)에 취업하였음.
▷ 경제적 기대효과: (1) 유방암의 발병 증가 및 신규 분자표적 치료제의 약제내성 발현에 따른 치료효율의 감소로 인한 치료비용 상승 등을 감안할 때, 본 연구과제 수행을 통해 약제 반응성 예측 및 진단 개발로 질병치료 부담 감소
(2) 본 연구성과를 신약연구개발로 연계할 경우 신약개발과정에 따른 고용 촉진 등 경제 활성화 제고 (3) 신약개발로 인한 경제적 매출 생성 등의 경제적 기대효과가 있음.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1) 연구개발 목적 및 필요성 ... 4
• 2) 연구과제 가설 및 최종목표 ... 5
• 3) 연구범위 및 내용 ... 6
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 7
• 가. PCB 내성 인간 유방암 세포주 확립 ... 7
• 나. PCB 내성 세포주에서 ER-cyclin D-CDK4/6 axis 변화 ... 7
• 다. PCB 내성 세포주에서 관찰된 내피중간엽이동(EMT) 특성 고찰 ... 9
• 라. Interleukin (IL) 6가 가지는 PCB 내성 및 약제감수성 회복에 미치는 영향 고찰 ... 10
• 마. PCB 획득 내성 과정 및 PCB 약제 감수성 제고를 위한 FYN의 역할 ... 13
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 15
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 15
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 15
• 3) 목표 달성 수준 ... 16
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 16
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 17
• 1) 연구과제의 중요성 ... 17
• 2) 연구과제의 기대효과 및 파급효과 ... 17
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 18
• 1) 성과 관리 체계 및 계획 ... 18
• 2) 성과 활용 분야 ... 18
• 6. 자체점검표 ... 19
• 7. 참고문헌 ... 19
• [붙임1] 세부 정량적 연구개발성과 ... 21
• [붙임2] 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 24
• 끝페이지 ... 32