[보고서]천궁의 뇌 노화 억제 효능 및 활성 성분 규명

최윤식

[국가R&D연구보고서] 천궁의 뇌 노화 억제 효능 및 활성 성분 규명
Inhibition of brain aging by Cnidium officinale and identification of its active components 원문보기

보고서 정보
주관연구기관	경성대학교 KyungSung University
연구책임자	최윤식
보고서유형	최종보고서
발행국가	대한민국
언어	한국어
발행년월	2023-06
과제시작연도	2023
주관부처	교육부 Ministry of Education
연구관리전문기관	한국연구재단 National Research Foundation of Korea
등록번호	TRKO202400005181
과제고유번호	1345362549
사업명	개인기초연구(교육부)
DB 구축일자	2024-09-02
키워드	뇌 노화.천궁.신경재생.시냅스가소성.뇌유래 신경성장인자.Brain aging.Cnidium officinale.Neurogenesis.Synaptic plasticity.Brain-derived neurotrophic factor.

초록 ▼

□ 연구개발 목표 및 내용
◼ 최종 목표
천궁의 인지기능, 시냅스 가소성 향상 및 신경생성 촉진 효능을 검증하고 유효성분을 분리·동정하여 항 노화 기능성을 규명함

◼ 전체 내용
- 천궁 추출물과 활성성분을 이용한 신호전달기전 연구
- 천궁 추출물과 활성성분을 이용한 인지기능개선 효능 연구
- 천궁 추출물과 활성성분을 이용한 우울증개선 효능 연구
- 천궁 추출물을 이용한 해마 신경가소성, 신경생성 연구

◼ 1단계
❏ 목표
천궁 추출물을 이용하여 ERK-CREB-BDNF 경로 활성 효능을 연구하고 in vitro와 in vivo에서 인지기능 개선과 우울증 개선 효능을 규명하며 이와 관련된 활성성분을 밝
❏ 내용
- 천궁 추출물과 활성성분을 이용한 신호전달기전 연구(in vitro, in vivo)
- 천궁 추출물과 활성성분을 이용한 인지기능 개선 효능 연구
- 천궁 추출물과 활성성분을 이용한 우울증 개선 효능 연구
- 천궁 추출물을 이용한 해마 신경가소성, 신경생성 연구

□ 연구개발성과
- 천궁 추출물을 이용하여 CREB-BDNF 신호전달기전을 규명하고 활성성분으로 chlorogenic acid를 발굴함
- 학위배출인력 4명(석사 2명, 박사 2명): 학위 취득 후 3명 취업(강사 1명, 공공기관연구소 박사연구원 1명, 글로벌 제약기업 1명)
- 연구관련 강좌 개설 2건
- 학회 발표 5건
- chlorogenic acid 및 그 유도체를 이용한 신약개발 진행

□ 연구개발성과 활용계획 및 기대 효과
- 본 연구에 대한 후속 연구로 chlorogenic acid 유도체 연구를 통해 chlorogenic acid를 포함하여 관련 구조 화합물 중 뇌기능 활성화, 우울증 개선, 인지기능 개선용 최적의 후보 물질 도출 연구를 추진할 예정임
- 최적의 후보물질 도출과 신약개발 연구는 제약기업과 공동으로 시작할 예정이며 연구결과를 바탕으로 부산지역에 신약개발 바이오벤처 학내 창업을 추진할 예정
- 또한 CREB-BDNF 신호전달 경로는 뇌기능 뿐만 아니라 말초 조직에서의 세포 보호 기전에도 매우 중요하므로 타 질환으로의 연구 확대와 동일한 신호전달 기전을 갖는 타 천연물을 이용한 연구에도 활용할 예정임

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

표지 ... 1
요 약 문 ... 2
목차 ... 3
1. 연구개발과제의 개요 ... 4
1-1. 연구개발의 필요성 ... 4
1-2. 연구 가설 및 도출근거 ... 7
1-3. 최종목표 ... 9
2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 10
2-1. 추진전략 ... 10
2-2. 연구 수행 과정 및 내용 ... 10
3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 정도 ... 13
3-1. 연구수행 결과 ... 13
3-2. 목표 달성 정도 ... 52
4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도 ... 53
5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 54
6. 참고문헌 ... 55
끝페이지 ... 55

표/그림 (63)

표 노화에 따른 구조적 기능적 변화와 인지기능 저하. 노화가 진행됨에 따라 수상돌기의 길이 감소, 가시 밀도의 감소 및 시냅스 가소성의 감소가 특징적으로 나타나 인지기능 저하를 유발함
표 노화의 기전. 노화는 미토콘드리아 기능이상, 산화적 스트레스, DNA 손상, 단백질 손상 및 세포 신호전달 이상 등 다양한 원인의 복합적 상호작용에 의해 일어남
표 본 연구의 가설
표 a-c. 해마 줄기세포의 증식 후 분화단계를 4 단계로 나누고 MSK1/2 double hetero 생쥐와 double KO 생쥐에서 결과를 분석함. MSK1/2 double KO 생쥐에서는 분화 초기 단계(type I) 세포가 주로 관찰되며 hetero 생쥐에서는 분화가 진행된 type III-IV 세포들이 많이 관찰됨. d. MSK1/2 double KO 생쥐에서 해마 신경세포의 가시 밀도가 현저히 감소함을 확인함
표 Extaction yield (%)
표 Antioxidant effect of C. officinale extract. (A) Distilled water (DW) extracts (B) 50% ethanol extract (C) 100% ethanol extract. *p<0.05, ***p<0.001 compared to control, respectively. A.A; ascorbic acid
표 Relative value of BDNF mRNA expression. The extract of C. officinale (250 ug/ml) was incubated for 2 or 6 hr in cultured neurons. ***p<0.001 compared to control
표 Expression of BDNF mRNA (A) and NGF mRNA (B). The extract of C. officinale (1 mg/ml) was incubated for 2 or 4 hr in cultured neurons. ***p<0.001 compared to control
표 Aged neuronal cell death and anti-aging effect of distilled water extracted C. officinale in cultured neurons. The extract of C. officinale was incubated for 24 (A) or 72 hr (B). *p<0.05, ***p<0.001 compared to control, respectively
표 Neuroprotective effects of C. officinale on neuronal cell death-induced by 3-NP. (A) LDH release was examined at 6 hrs after stimulating with 3-NP. (B) Ethanol extract showed strong neuroprotective effect. * p<0.05 compared to the control and #p<0.05, ##p<0.01 compared to the 3-NP-treated neuronal cells, respectively
표 Effect of C. officinale extract against NMDA-induced neurotoxicity in cultured neurons. **p<0.01, ***p<0.001 compared to control, ##p<0.01, ###p<0.001 compared to NMDA-stimulated group, respectively
표 Structure of SCH772984 (A) and its effect on neuroprotection by C. officinale extract (B). ***p<0.001 compared to control, #p<0.05, ###p<0.001 compared to NMDA-stimulated group, respectively
표 Quantitative analysis of ERK phosphorylation by the extract of C. officinale in cultured neurons. **p<0.01, ***p<0.001 compared to control
표 Quantitative analysis of CREB phosphorylation by the extract of C. officinale in cultured neurons. *p<0.05 compared to control
표 Quantitative analysis of p-JAK2 in cultured cortical neurons by C. officinale extract. *p<0.05 compared to control
표 Quantitative analysis of STAT3 phosphorylation by the extract of C. officinale in cultured neurons. *p<0.05 compared to control
표 Quantitative analysis of PI3K phosphorylation by the extract of C. officinale in cultured neurons. **p<0.01, ***p<0.001 compared to control
표 Phosphorylation of ERK and PI3K by the extract of C. officinale in cultured neurons
표 Phosphorylation of PI3K by the single administration of the extract of C. officinale in mice
표 Increased phosphorylation of ERK (A) and CREB (B) by the extract of C. officinale in cultured neurons
표 Immunoreactivity of p-CREB (A) and p-TrkB (B) in the hippocampus at 24 hours after the last C. officinale extract administration in mice. The extract of C. officinale was administerd for 3 weeks with a dose of 12 mg/kg
표 The density of doublecortin (DCX)-positive cells in the dentate gyrus in mice following daily oral administration (12 mg/kg) of C. officinale extract for 3 weeks. * p<0.05, *** p<0.001 compared to control, respectively
표 The density of doublecortin (DCX)-positive cells in the dentate gyrus in mice following daily oral administration (12 mg/kg) of C. officinale extract for 3 weeks. * p<0.05, *** p<0.001, respectively
표 The density of BrdU-positive cells in the dentate gyrus in mice following D-galactose and C.officinale administration for 7 weeks. *p<0.05, compared to control, #p<0.01, ###p<0.01, compared to D-galactose
표 The density of spines in the dentate gyrus in mice following D-galactose and C.officinale administration for 7 weeks. ***p<0.001 compared to control, #p<0.05 compared to D-galactose
표 The effect of C. officinale on the learning and memory with Y maze
표 The effect of C. officinale on the ability of recognition with novel object recognition test. (A) Exploration time with two identical objects (B) Exploration time with one familiar and one novel object (C) Discrimination index in three groups *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.01, compared to control
표 Schedule of chronic unpredictable mild stress procedure
표 The density of spines in the dentate gyrus in mice following D-galactose
표 Body weight change for CUMS stimulation
표 Antidepressant effect of C. officinale on sucrose preference test *p<0.05 compared to control, #p<0.05 compared to CUMS group
표 Antidepressant effect of C. officinale on forced swimming test *p<0.05 compared to control, #p<0.05 compared to CUMS group
표 Antidepressant effect of C. officinale on tail suspension test *p<0.05 compared to control, #p<0.05 compared to CUMS group
표 The effect of C. officinale on learning and memory in CUMS-induced depression model
표 Active compounds of C. officinale (A) Ligustilide (B) Senkyunolide A (C) Chlorogenic acid (D) Ferulic acid (E) Falcarindiol
표 HPLC condition
표 Contents of ligustilide and chloronic acid in C. officinale extract
표 HPLC analysis (A) Standard mixture of ligustilide and chlorogenic acid (B) 100% ethanol extract (C) 50% ethanol extract (D) Distilled water extract of C. officniale
표 Relative value of BDNF and NGF mRNA expression (A, C) Ligustilide was incubated for 2 or 4 hr in cultured neurons (B, D) Chlorogenic acid was incubated for 2 or 4 hr in cultured neurons. **p<0.01, ***p<0.01, compared to control, respectively
표 Cell viability and LDH release assay followed by incubating with ligustilide (A, B) or chlorogenic acid (C, D) in cultured neurons. There was no significance
표 Aged neuronal cell death and anti-aging effect of chlorogenic acid in cultured neurons. The chlorogenic acid was incubated for 24 (A), 48 (B), and 72 hr (C). *p<0.05, **p<0.01, compared to control, respectively
표 Aged neuronal cell death and anti-aging effect of chlorogenic acid in cultured neurons. The chlorogenic acid was incubated for 24 (A), 48 (B), and 72 hr (C). *p<0.05, **p<0.01, compared to control, respectively
표 Neuroprotective effect of active compounds of C. officinale agnaist 3-NP-induced cytotoxicity (A) ligustilide (B) senkyunolide A (C) chlorogenic acid (D) ferulic acid (E) falcarindiol **p<0.01, ***p<0.001 compared to the control
표 Neuroprotective effect of active compounds of C. officinale against NMDA-stimulated excitotoxicity (A) ligustilide (B) senkyunolide A (C) chlorogenic acid (D) ferulic acid (E) falcarindiol **p<0.01, ***p<0.001 compared to control, *p<0.01, #p<0.05, ###p<0.001 compared to NMDA-stimulated group
표 Effect on neuroprotection by ligustilide (A) and chlorogenic acid (B). **p<0.01, ***p<0.001 compared to control, ###p<0.001 compared to NMDA-stimulated group, respectively
표 Quantitative analysis of p-ERK in cultured cortical neurons following 200 μM of chlorogenic acid for 5, 15, 30 min. **p<0.01 compared to control
표 Quantitative analysis of p-CREB in cultured cortical neurons following 200 μM of chlorogenic acid for 5, 15, 30 min. *p<0.05,***p<0.001 compared to control
표 Quantitative analysis of p-JAK2 in cultured cortical neurons by C. officinale extract
표 Quantitative analysis of PI3K phosphorylation by the extract of C. officinale in cultured neurons
표 Change of body weight by chlorogenic acid administration for 3 weeks
표 Increased phosphorylation of ERK (A) and CREB (B) in hippocampus by chlorogenic acid administration for 3 weeks. **p<0.01 compared to control
표 Quantitative analysis of PI3K phosphorylation (A) and Akt phosphorylation (B) by chlorogenic acid administration for 3 weeks. *p<0.05, **p<0.01 compared to control
표 Quantitative analysis of BDNF in hippocampus by chlorogenic acid administration for 3 weeks *p<0.05 compared to control
표 Quantitative analysis of TrkB phosphorylation in hippocampus by chlorogenic acid administration for 3 weeks
표 The density of doublecortin (DCX)-positive cells in the dentate gyrus in mice following daily oral administration (200 mg/kg) of chlorogenic acid for 3 weeks. * p<0.05 compared to control
표 The density of BrdU-positive cells in the dentate gyrus in mice following daily oral administration (200 mg/kg) of chlorogenic acid for 3 weeks. * p<0.05 compared to control
표 The density of spines in the dentate gyrus in mice following chlorogenic acid administration for 7 weeks. *p<0.001 compared to control
표 Analysis of Entropy spontaneous alternation in Y mazes following chlorogenic acid administration for 3 weeks
표 The effect of Chlorogenic acid on the ability of recognition with novel object recognition test. (A) First trial with two identical objects (B) Second trial with one familiar and one novel object (C) Discrimination index in two groups. *p<0.05, ***p<0.001 compared to control
표 Body weight gain after CUMS procedure for 9 weeks. There was no significance. CA; chlorogenic acid
표 Sucrose preference test There was no significance. CA; chlorogenic acid
표 Forced swimming test. There was no significance. CA; chlorogenic acid
표 Tail suspension test. There was no significance. CA; chlorogenic acid

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