초록 ▼

□ 연구 목표 및 내용
◼ 최종 목표
본 연구에서는 항암면역요법에서 종양미세환경내 다양한 면역억제세포들의 면역회피기전 때문에 효능이 떨어지거나 내성이 발생하는 한계점을 극복할 수 있는 나노약물전달시스템과 항암면역치료의 병용요법을 제시하고자 함. 이는 종양 내 면역세포를 효율적으로 활성화시키고 면역억제세포의 무력화 시킬 수 있는 면역보조제와 면역억제세포 조절물질을 함유하는 다기능성 나노전달체 형태 (Morphology)기반 표적세포에 대한 맞춤형 타겟팅과 국소화 부위에 서방형 약물 방출 조절 전략을 통해 종양미세환경을 재조

□ 연구 목표 및 내용
◼ 최종 목표
본 연구에서는 항암면역요법에서 종양미세환경내 다양한 면역억제세포들의 면역회피기전 때문에 효능이 떨어지거나 내성이 발생하는 한계점을 극복할 수 있는 나노약물전달시스템과 항암면역치료의 병용요법을 제시하고자 함. 이는 종양 내 면역세포를 효율적으로 활성화시키고 면역억제세포의 무력화 시킬 수 있는 면역보조제와 면역억제세포 조절물질을 함유하는 다기능성 나노전달체 형태 (Morphology)기반 표적세포에 대한 맞춤형 타겟팅과 국소화 부위에 서방형 약물 방출 조절 전략을 통해 종양미세환경을 재조성하여 암 치료 효능을 극대화시킴과 동시에 면역관문억제제 병용요법을 적용하여 임상적용에 유리한 플랫폼 기술을 확보하고자 함.

◼ 전체 내용
나노 전달체 형태(morphology)에 따라서 물리화학적 특성(예: 크기, 분해 속도, 방출 속도 등)과 생물학적 특성 (예: 특정 세포 타겟팅, 장기 분포도 등)이 다르기 때문에, 이를 조절하여 표적세포에 대한 맞춤형 타겟팅과 국소부위에 서방형 약물 방출 조절 전략을 통해서 항암면역치료 병용요법에 최적화된 전달 시스템을 확립할 수 있음.
이는 우수한 생체 친화성과 생분해성 특징을 가지는 생체적합성 소재 (예: PEG, HA, PLGA, Lipid, Polymer 등)을 사용하여, 다양한 형태의 나노전달체 (예: sphere, shell, disc, multi 등)를 개발함. 또한 추가적으로 기능기(functional group)를 도입해서, 표적세포에 대한 맞춤형 타겟팅(예: folate, transferrin, targeting peptide, lipid 등)과 면역조절물질의 전달 효율을 증가시킬 수 있음. 다른 플랫폼에서 발생하는 다중 약물 (hydrophilic molecule & hydrophobic molecule) 캡슐화 문제를 해결하여 서방형 약물 방출 조절 (sustained delivery)를 가능하게 함. 이는 저 용량 약물 방출에 따른 종양미세환경의 지속적인 조절을 통한 면역 자극제 저장소 역할을 할 수 있는 플랫폼 개발을 통해, 저 분자 물질 약물의 단점인 전신독성을 줄이는 반면 국소부위 활성을 높일 뿐만 아니라 투여횟수를 줄일 수 있음.
최종적으로 효과적인 항암백신을 개발하기 위해서 종양 내 면역세포(예: Dendritic cell, Macrophage, T cell 등)를 효율적으로 활성화시키고 면역 억제세포(예: TAM, MDSC, Treg 등)을 감소시킬 수 있는 면역보조제(예: adjuvant, vitamins 등), 면역억제세포 조절 물질(예: Small molecule & inhibitor 등) 들을 포함한 나노 약물 전달 시스템을 개발을 하여 종양미세 환경을 재조성 후, 면역관문억제제 (예: immune checkpoint inhibitors: anti-PD-1/L1 등)를 사용하는 병용요법을 통해 항암면역요법 암 치료 효능을 극대화시키는 대안을 제시하고자 함.

◼ 1단계
❏ 연구 목표
< 1단계: 기반연구 (2021-2023) >
다양한 형태의 나노 약물 전달체의 플랫폼 확보 및 개발, 전달체의 물리화학적 생물학적 특성을 분석, 표적세포 맞춤형 타겟팅, 전달 효율 증가, 서방형 약물 방출 조절 전략을 도입, 확보된 다기능성 나노 약물 전달체를 이용하여 종양미세환경의 면역조절효율을 세포실험을 통해 평가.
▶1차년도: 다양한 형태 (Morphology)기반 나노전달체 제조 및 최적화와 물리적 특성 평가
▶2차년도: 기능기를 통한 표적세포 맞춤형 타겟팅과 전달 효율을 증가시킨 나노전달체의 최적화
▶3차년도: 종양미세환경의 면역조절 약물을 포함한 다기능성 나노 전달체의 세포실험 평가
❏ 연구 내용
연구 I. 양이온성 가지형 펩타이드 기능기 도입을 통한 면역세포 전달 효율을 증가시킨 나노전달체 개발 및 평가 [Published: iScience (2022), 25(7),104555]: 양이온성 가지형 펩타이드 기능기 도입을 통해서, 나노전달체 내부에 음이온 성을 가지는 모델 유전자를 적재하였음. 또한 고분자 소수성 조절을 통해 세포내 엔도좀 탈출을 증가하여 주요면역세포에 유전자 전달 효율을 높였음.
연구 II. 형태 (Shape)와 서방형 약물 방출 조절이 가능한 하이드로겔 평가 [Published :Tissue Eng Regen Med (2022), 19(5),1099-1111]: 우수한 생체 친화성과 생분해성 특징을 가지는 생체적합성 소재 폴리머와 콜라겐을 통해서 생체 내에서 약물 방출 조절이 가능하고, 겔의 형태 (Shape)를 조절 할 수 있는 장점을 가지는 하이드로겔을 평가함. 겔의 구성물질인 콜라겐을 분해할 수 있는 효소의 농도에 따라 모델 단백질 방출 속도 조절이 가능한 것을 평가하였음.
연구 III. 양이온성 리포좀을 통해 항원 및 면역 보조제 전달 효율을 증가시킨 나노전달체 개발 및 평가: 면역보조제와 지질 컨쥬게이션 후 리포좀 형태의 나노전달체을 개발함으로써, 약물 봉입 효율을 증가시키고, 양이온성 지질을 통해 음이온을 띄고 있는 모델 항원과 정전기적 상호작용을 통해 면역세포에 항원을 효과적으로 전달하는 나노전달체를 제조함, 물리화학적 특성을 평가하였으며, 면역세포 실험을 통해서 항암면역치료에서 중요한 세포 내 항원 전달 효능과 항원교차제시 면역반응을 평가하였음.
연구 IV. 타겟팅 기능기 도입을 통해 면역억제세포 전달 효율을 증가시킨 나노전달체 개발 밀 평가: 면역억제세포 (M2형 대식세포)를 타켓팅 할 수 있는 펩타이드 기능기 도입하고, 지질의 종류와 비율 조절에 따라서 형태(Shape)에 따른 다기능성 나노전달체를 개발중임. 나노전달체 조성에 따른 면역억제세포 조절물질의 봉입효율과 물리화학적 특성 최적화를 평가 함. 또한 면역억제세포 타겟팅 할 수 있는 펩타이드 지질의 후보군들의 세포내 유입 효능을 평가하였음.

◼ 2단계
❏ 연구 목표
< 2단계: 응용연구 (2024-2025) >
세포실험평가를 통해 약물의 최적화 조건과 후보군 도출, 동물실험을 통해 독성평가와 안정성 평가, 1-4년차 연구를 통해 탐색한 최종 후보군인 다기능성 약물 전달체와 면역관문억제제와의 병용요법의 항암치료평가.
▶4차년도: 종양미세환경의 면역조절 약물을 포함한 다기능성 나노전달체의 세포실험 평가 및 암 동물모델 평가
▶5차년도: 종양미세환경의 면역조절 약물을 포함한 다기능성 나노전달체와 면역관문억제제 병용요법 평가
❏ 연구 내용
종양미세환경을 조절할 수 있는 약물인 다양한 종양항원과 면역보조제, 면역억제세포조절물질을 사용하여, 세포실험평가를 통해 약물들의 최적화된 조건과 후보군을 평가할 계획임. 또한 주요 면역세포에 면역조절물질을 함유하는 다기능성 나노 전달체를 처리하여, 세포내로의 유입과 및 면역세포의 활성화 정도와 면역억제세포의 무력화 효능평가를 사이토카인 분비나 세포표면마커을 평가할 계획임.
이 후 나노전달체에 fluorescent dye을 로딩 한 후에, 암 동물 모델에서의 주요 면역 장기인 암 조직, 림프절, 비장에서의 면역세포 타겟팅을 분석할 예정임. 위와 같은 분석을 통해서 후보군을 탐색하고, 약물 방출에 따른 종양미세환경의 지속적인 조절을 통한 저장소 역할을 기간 별 효능평가를 기존의 단일 약물과 비교하여 분석할 예정임.
나노전달체의 동물모델에서의 안전성 평가실험을 평가하기 위해서, 면역세포의 변화, 체중변화, 혈액검사를 분석할 계획임. 또한 주요 장기나 면역기관에서의 조직병리학적 검사를 통해 임상적 치료나 적용가능성을 위한 개발한 나노전달체의 안전성을 다양한 방법으로 평가할 계획임.
최종적으로 1-4년차 연구를 통해 탐색한 최종 후보군인 다기능성 나노전달체의 고형 암이나 전이암이 형성된 동물 모델을 통해 면역관문억제제의 병용요법을 고형 암이나 전이암이 형성된 동물을 통해 암 크기와 생존율을 분석하여 항암면역치료 효능을 검증할 계획임. 최종적으로 종양미세환경에서의 면역세포의 분포도와 활성분석을 통해 암 치료 메커니즘을 규명할 계획임.

□ 연구성과
다기능성 나노전달체 형태(Morphology)기반 항암 백신 플랫폼 개발을 통해 표적세포에 대한 맞춤형 타겟팅과 서방형 약물 방출 조절 전략에 초점을 맞춰 새로운 가능성을 제시할 것으로 기대됨. 이는 다양한 개념의 융복합이기 때문에, 단일 분야 접근방법으로 풀지 못하는 문제점들을 다학제점 관점으로 해결할 수 있을 것으로 기대됨. 또한 논문 출판 (목표: 총 3편)과 특허 출원 (목표: 총 1건)의 활성화를 통해서, 새로운 나노전달시스템과 항암면역치료의 병용요법 기술 확보를 할 수 있음.

□ 연구성과의 활용 계획 및 기대 효과
최근에는 나노기술을 적용하여 생명현상을 규명하고 암 등 난치병의 조기 진단 및 치료를 할 수 있는 나노 물질을 개발하여 바이오 및 의학 분야에 응용한 나노 메디슨 기술이 각광받고 있음. 이는 나노기술이라는 제한된 영역에서 탈피하여 융합기술의 기반으로 혁신적인 변화를 가져올 것으로 예상됨. 본 연구에서는 종양면역억제환경 극복을 위해 사용하는 면역관문억제제의 병용요법은 2018년 노벨생리의학상을 받아 현재 임상에도 적용하고 있는 연구이기 때문에, 향후 임상적용에 유리한 플랫폼 기술 확보를 통해 새로운 항암면역치료의 병용요법 기술 확보가 가능할 것으로 기대됨. 또한 항암면역요법은 암, 난치성 질병 등 치료기술 개발과 관련된 핵심기술 분야로써, 새로운 부가 가치를 창출하고 인류의 의료 및 복지 향상에 파급 효과가 클 것으로 예상됨.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 요약문 ... 2
• 목차 ... 6
• 1. 연구과제의 개요 ... 7
• 2. 연구과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 7
• 3. 연구과제의 수행 결과 및 목표 달성 정도 ... 12
• 1) 연구수행 결과 ... 12
• 2) 목표 달성 수준 ... 12
• 3) 목표 미달 시 원인 분석 ... 13
• 4) 중요 연구변경 사항 ... 13
• 4. 연구성과의 관련 분야에 대한 기여 정도 ... 13
• 5. 연구성과의 관리 및 활용 계획 ... 13
• 6. 다음 단계 연구계획 ... 14
• 1) 연구 목표 및 내용 ... 14
• 2) 연구 추진전략 ... 14
• 3) 연구 추진일정 및 기대성과 ... 16
• 4) 다음 단계 연구비 사용계획 ... 16
• 5) 연구 성과의 활용방안 및 기대효과 ... 16
• 끝페이지 ... 24