초록 ▼

□ 연구 목표 및 내용
◎ 최종 목표
인간 유도 만능줄기세포 유래 혈관화 된 생체 모사 인공 간을 이용하여 “조직 내 콜레스테롤 축적 및 염증반응” 이라는 병인을 공유하는 비알코올성 지방간염 (NASH) 및 죽상경화증 (Atherosclerosis)의 융합형 질병 모델을 확립하고자 함. 이를 기반으로 콜레스테롤 축적 질환에 대한 바이오 그래핀의 치료 효능 및 기전 규명을 목표로 함

◎ 전체 내용
본 연구는 나노 물질인 바이오 그래핀을 이용하여 콜레스테롤 축적 질환에 대한 치료제를 개발하고자 함. 지방간염

□ 연구 목표 및 내용
◎ 최종 목표
인간 유도 만능줄기세포 유래 혈관화 된 생체 모사 인공 간을 이용하여 “조직 내 콜레스테롤 축적 및 염증반응” 이라는 병인을 공유하는 비알코올성 지방간염 (NASH) 및 죽상경화증 (Atherosclerosis)의 융합형 질병 모델을 확립하고자 함. 이를 기반으로 콜레스테롤 축적 질환에 대한 바이오 그래핀의 치료 효능 및 기전 규명을 목표로 함

◎ 전체 내용
본 연구는 나노 물질인 바이오 그래핀을 이용하여 콜레스테롤 축적 질환에 대한 치료제를 개발하고자 함. 지방간염과 죽상경화증은 “조직 내 콜레스테롤 축적 및 염증 반응”이라는 병인을 공유하며 생체 내에서 유기적으로 연계되어 있으므로, 인간 유도 만능줄기세포 유래 혈관화 된 인공 간을 이용하여 두 질환의 융합형 모델을 확립하고자 함. 콜레스테롤 및 면역세포와의 공배양을 통해 고도화된 인공 지방간염-죽상경화증 융합형 모델을 개발하고, 이를 기반으로 콜레스테롤 축적 질환에서의 바이오 그래핀의 유효성을 확인하고자 함. 또한 그래핀의 콜레스테롤과의 복합체 형성 및 면역 세포 조절, 지방 대사 조절 등 바이오 그래핀의 콜레스테롤 축적 완화에 대한 생물학적/물리역학적 원리 및 치료 기전을 규명하고자 함. 따라서 본 연구를 통해 콜레스테롤 축적에 연관된 질병들을 동시에 치료 가능한 신개념 치료제를 개발하고자 함.

◎ 1단계
● 연구 목표
인간 유도 만능줄기세포를 이용하여 인공 간-혈관 복합모사체를 제작하고, 위치 기반 전사체 분석 기법인 PHLI-seq을 이용하여 조직 내 세포 다양성과 지역별 기능성을 검증하고자 함. 확립된 인공 간-혈관 복합모사체 내 콜레스테롤 및 면역세포 공배양을 통해 콜레스테롤 축적 질환의 융합 모델을 구축하고자 함.

● 연구 내용
[1차년도] 2021년
○ 인공 간-혈관 복합모사체의 제작 및 검증
- 동물 탈세포 간 지지체 제작 및 특성 검증
- 인간 유도 만능줄기세포를 지지체 내 주입하여 혈관화 된 생체 모사 인공 간-혈관 복합모사체 제작 및 최적화

[2차년도] 2022년
○ PHLI-seq을 이용한 인공 간-혈관 복합모사체 특성 검증
- 위치 기반 세포 분리 (간 실질, 혈관) 및 전사체 분석을 통해 구축된 조직 내 세포 다양성 및 지역별 기능성 검증

[3차년도] 2023년
○ 지방간염-죽상경화증 융합형 모델의 구축 및 검증
- 인공 간-혈관 복합모사체 내 콜레스테롤 관류 및 면역세포 공배양을 통해 조직 내 콜레스테롤 축적을 유도함으로써 지방간염-죽상경화증 융합 질환 모델을 구축함
- PHLI-seq을 이용하여 간 및 혈관의 각 지역별 단일 세포 전사체 분석 및 이를 이용한 질환 모델 검증

◎ 2단계
● 연구 목표
1단계에서 구축된 지방간염-죽상경화증 융합 모델에 바이오그래핀을 처리하여 콜레스테롤 축적 질환에서의 바이오그래핀의 효능을 검증하고자 함. 이를 바탕으로 동물 모델에서의 바이오그래핀의 콜레스테롤 축적 질환에서의 유효성을 검증하고자 함. 마우스에 지방간염 및 죽상경화증을 유도하고 그래핀을 투여하여 병증 완화 효과를 확인하고자 함. 투여된 그래핀의 생체 안전성을 검증하기 위해 체내 분포 및 약동학적 분석을 시행하고자 함.

● 연구 내용
[4차년도] 2024년
○ 지방간염-죽상경화증 융합 모델을 이용한 바이오 그래핀의 효능 연구
- 콜레스테롤이 축적된 인공 간-혈관 복합체 내 바이오 그래핀 관류를 통한 효능 검증
○ 그래핀의 지질 대사 및 염증 반응 조절 등 생물학적 기전 연구

[5차년도] 2025년
○ 동물 콜레스테롤 질환 모델에서의 바이오 그래핀의 유효성 검증
- 고지방식이를 통한 지방간염 및 죽상경화증 동물 질환 모델 확립
- 동물 질환 모델 내 그래핀 투여 시 질환 대비 중등도 완화 효과 검증
- 그래핀 투여량, 투여 간격, 투여 경로에 따른 효능 비교

○ 바이오 그래핀의 생체 안전성 검증
- 그래핀의 체내 분포도 확인 및 약동학적 특성 분석
- 그래핀-콜레스테롤 복합체의 배출 기전 연구

□ 연구성과
○ 정성적 연구 성과: 유도 만능줄기세포로부터 분화된 간 구성 세포를 제작하고 탈세포 간 지지체에 주입하여 구조적, 기능적으로 성숙한 인공 간-혈관 복합모사체를 제작하였음. PHLI-seq을 통해 인공 간-혈관 복합모사체의 지역별 전사체를 분석하는 기법을 확립하였음. 인공 간-혈관 복합모사체에 다양한 콜레스테롤 및 지질을 축적시키고 대식세포를 공배양하여 콜레스테롤 축적 질환 모델을 구축하였음. 바이오그래핀을 제작하고 형태학적, 생화학적 특성을 검증한 후 죽상경화증 모델에서 바이오그래핀의 효능을 검증하였음.
○ 정량적 연구 성과: 1단계 연구기간 동안 제1저자로서 JCR 상위 10% 이내 SCI 논문 2편을 게재하였음. 또한 국내 특허 2건 및 국제 특허 8건을 출원하였으며, PCT 특허 1건은 기술이전을 통해 특허권을 양도한 바 있음. 그 외 국제 저명 학술대회에 초청 강연 3회 및 수상 실적 2건 (나이벡 미래 과학자상, 여성과총 미래인재상)이 있음.

□ 연구성과의 활용 계획 및 기대효과
비만과 서구화된 식습관 등으로 인해 현대 사회에서 콜레스테롤 축적에 의한 질환 유병률은 빠르게 증가하고 있음. 하지만 현시점까지 조직 내 콜레스테롤 축적을 제거 해주는 완전한 치료제는 개발된 바 없으므로, 나노 물질인 바이오 그래핀을 이용하여 난제를 해결할 수 있을 것이라 생각됨. 따라서 본 연구 과제는 도전성 및 창의성이 상당한 연구로, 향후 치료제 개발에 성공할 경우 년 매출 25조 이상 규모의 치료제 시장을 선점할 수 있으며, 다른 콜레스테롤 대사 질환의 치료제로 확장 응용이 가능하여 큰 경제적, 산업적 파급 효과가 기대됨. 본 연구에서는 혈관화 된 생체 모사 인공간을 이용하여 지방간염-죽상경화증을 동시에 모사한 융합형 질환 모델 개발을 통해 유기적으로 진행되는 두 질병의 병태생리학적 기전 규명 및 약물 스크리닝에 활용 가능한 기반을 마련하고자 함. 또한 환자로부터 확립된 유도 만능줄기세포를 이용해 환자 특이적 인공 간을 제작함으로써 환자 맞춤형 플랫폼으로의 확장이 가능함.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 요약문 ... 2
• 목차 ... 4
• 1. 연구과제의 개요 ... 5
• 1) 연구개발과제의 필요성 ... 5
• 2) 연구개발과제의 최종 목표 ... 6
• 2. 연구과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 6
• 1) 연구과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 6
• 3. 연구과제의 수행 결과 및 목표 달성 정도 ... 8
• 1) 연구수행 결과 ... 8
• 2) 목표 달성 수준 ... 12
• 3) 목표 미달 시 원인 분석 ... 12
• 4) 중요 연구변경 사항 ... 12
• 4. 연구성과의 관련 분야에 대한 기여 정도 ... 13
• 5. 연구성과의 관리 및 활용 계획 ... 13
• 6. 다음 단계 연구계획 ... 13
• 1) 연구 목표 및 내용 ... 13
• 2) 연구 추진전략 ... 14
• 3) 연구 추진일정 및 기대성과 ... 14
• 4) 다음 단계 연구비 사용계획 ... 14
• 5) 연구 성과의 활용방안 및 기대효과 ... 14
• 끝페이지 ... 39