초록 ▼

□ 연구 목표 및 내용
◼ 최종 목표
다발성 경화증으로 인한 척수 손상과 행동장애의 치료를 위해 AMPK 활성 억제 기능과 아연 항상성 조절기능을 가진 선도물질 (1H10, 2G11)과 그 유도체(derivatives)를 바탕으로 치료제 개발의 기반 기술을 확립하고, 그 효력에 대한 개념 증명 (Proof of Concept)을 통한 치료제 후보물질을 개발하고자 함.

◼ 전체 내용
(1) 1단계 (1~3년차)
다발성 경화증의 동물모델인 자가 면역성 뇌척수염 (Experimental Autoimmun

□ 연구 목표 및 내용
◼ 최종 목표
다발성 경화증으로 인한 척수 손상과 행동장애의 치료를 위해 AMPK 활성 억제 기능과 아연 항상성 조절기능을 가진 선도물질 (1H10, 2G11)과 그 유도체(derivatives)를 바탕으로 치료제 개발의 기반 기술을 확립하고, 그 효력에 대한 개념 증명 (Proof of Concept)을 통한 치료제 후보물질을 개발하고자 함.

◼ 전체 내용
(1) 1단계 (1~3년차)
다발성 경화증의 동물모델인 자가 면역성 뇌척수염 (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, EAE)으로 인해 발생하는 척수 손상과 행동장애가 아연의 항상성 소실 및 AMPK 활성을 통하여 문제가 있음을 증명하고, 선도물질 (1H10, 2G11)의 투여로 AMPK 활성 억제 뿐 아니라 세포 내 아연 항상성 유지를 통하여 이러한 척수 손상 및 행동장애 개선 여부를 면밀히 검증함으로써 선도물질의 작용기전 제시 및 효능 검증을 하고자 함.
(2) 2단계 (4~5년차)
기 선별된 유도체 (derivatives)의 신규 타겟 및 약물후보물질의 효과를 평가하여 신규타겟 중심 새로운 선도물질을 발굴하고, 다발성 경화증 동물모델에 적용하여 최적화된 치료제 후보물질을 개발함으로써 다발성 경화증의 새로운 치료제로서의 활용가능성을 제시하고자 함.

◼ 1단계
❏ 연구 목표
다발성 경화증 연구를 위한 동물/세포 모델 구축 및 기 확보한 선도물질(1H10, 2G11)의 세포모델 중심 기전 연구와 동물모델 중심 약물효과 검증
❏ 연구 내용
1년차
-다발성 경화증 동물모델 (EAE) 및 세포모델 (희소돌기아교세포와 신경세포 공동배양)확보
-동물 및 세포모델 분석 (AMPK 대사와 신경계 아연 중심)
2년차
-1H10, 2G11의 동물 및 세포모델 적용
-신규 타겟 탐색 (1H10, 2G11에 의해 조절되는 신규 타켓 후보군 선별)
3년차
-AMPK 대사와 신경계 아연 중심의 약물 작용 기전 규명
-유도체 중 대표 선도물질 선별 (신규 타겟 중심)

◼ 2단계
❏ 연구 목표
기 선별된 유도체 중 신규 타겟 중심 새로운 선도물질 개발 및 다발성 경화증 동물모델에서의 효능 검증을 통한 최적화된 치료제 후보물질 개발
❏ 연구 내용
4년차
-동물 및 세포모델에서 새로운 선도물질 적용
-신규 타겟 중심의 약물 작용 기전 규명
5년차
-최적화 선도물질 선별
-최종 후보물질의 기전 제시
-지식재산권 확보

□ 연구성과
(1) 1단계 (1~3년차)
• 다발성 경화증 동물모델 구축
• 백질 손상 기전 연구를 위한 희소돌기아교세포와 신경세포 공동배양 세포모델 구축
• EAE 모델에서 AMPK 대사와 신경계 아연 시스템 분석
• 동물/세포 모델을 이용한 1H10, 2G11의 효능 검증
• 면역세포조절, BBB 기능, 과인산화 타우 분석을 통한 신규 타겟 선별
• 동물 행동분석을 통한 1H10, 2G11의 실질적 효능 검증
• 다발성 경화증 동물/세포 모델에서 1H10, 2G11의 AMPK 대사와 신경계 아연 중심의 작용 기전 규명
• 1H10, 2G11 derivatives 중 신규 타겟 중심 대표 선도물질 선별
- 1단계 목표 (2021-2024): 국외 SCI 논문 ≥3편
(2) 2단계 (4~5년차)
• 동물/세포 모델을 이용한 1H10, 2G11 derivatives 중 선별된 새로운 선도물질의 효능 검증
• 다발성 경화증 동물/세포 모델에서 1H10, 2G11의 신규 타겟 중심의 작용 기전 규명
• 최적화 선도물질 1종 이상 확보
• 최종 후보물질 1종 이상 개발
• 5년간의 연구를 종합하여 최종 후보물질의 기전 제시
- 2단계 목표 (2024-2026): 국외 SCI 논문 ≥2편 (누적 ≥5편)

□ 연구성과의 활용 계획 및 기대 효과
< 멀티 타겟 조절을 통한 unmet medical needs를 해결할 기반이 될 가능성 >
- 다발성 경화증으로 인한 척수의 백질 손상은 매우 복잡한 양상을 보임. 실제 많은 다발성 경화증 치료제 후보물질들이 임상 실패를 한 이유는 주로 1개의 타겟을 중심으로 약물 개발이 이루어졌기 때문임. 따라서 다양한 세포손상 기전을 이해하고 이들 모두를 제어할 수 있는 약물을 개발해야 한다고 생각됨.
- 다발성 경화증으로 인한 사회 경제적 폐해는 매우 심각한 상황이나 이를 위해 그간 다양한 방법이 시도되었음에도 괄목할만한 해결 방안이 없었음. 따라서 보다 근본적으로 다발성 경화증으로 인한 척수 백질의 손상을 억제하고 신경학적 예후를 극대화할 치료법의 개발이 절실한 실정임. 본 연구를 통해 다발성 경화증에 대한 새로운 AMPK 억제제 기반 아연 항상성 조절 선도물질의 치료 유효성의 개념이 증명된다면 추후 다발성 경화증 치료의 주요 근간을 마련하는 기반이 될 수 있을 것으로 사료됨.
< 상대적으로 실용화 확률이 높은 아연 항상성 조절 치료제 개발 가능성 >
- 다발성 경화증에 의한 척수 백질 손상을 막기 위해서는 다양한 세포손상 모델에 보호 효과를 보이는 약물을 발굴하는 것이 필수적이라 생각됨. 본 연구팀은 선행연구를 통하여 흥분 독성, 아연 독성, 산화적 손상, 세포고사 등의 다양한 세포손상 기전에 대해서 보호 효과를 보이는 약물을 스크리닝하여 현재 leads를 찾아내었음. 따라서 본 과제를 통해 다발성 경화증에 대한 새로운 AMPK 억제제 기반 아연 항상성 조절 치료제의 치료 유효성의 개념이 증명된다면 다른 유형의 다발성 경화증 치료제에 비해 보다 높은 실용화 가능성을 갖고 있다 평가할 수 있음.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 요약문 ... 2
• 목차 ... 4
• 1. 연구과제의 개요 ... 5
• 2. 연구과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 6
• 3. 연구과제의 수행 결과 및 목표 달성 정도 ... 7
• 1) 연구수행 결과 ... 7
• 2) 목표 달성 수준 ... 12
• 3) 목표 미달 시 원인 분석 ... 13
• 4) 중요 연구변경 사항 ... 13
• 4. 연구성과의 관련 분야에 대한 기여 정도 ... 13
• 5. 연구성과의 관리 및 활용 계획 ... 13
• 6. 다음 단계 연구계획 ... 14
• 1) 연구 목표 및 내용 ... 14
• 2) 연구 추진전략 ... 14
• 3) 연구 추진일정 및 기대성과 ... 14
• 4) 다음 단계 연구비 사용계획 ... 15
• 5) 연구성과의 활용방안 및 기대효과 ... 15
• 끝페이지 ... 34