초록 ▼

◻ 연구개요
타깃 장기 (ex. 피부, 폐) 의 진행성 섬유화 및 이로 인한 기능 소실을 특징으로 하는 전신경화증에서 효과적인 항섬유화 기능을 지닌 면역 조절제는 전무함. TGFβ 로 대표되는 섬유화 유발 물질을 타깃으로 한 임상 연구들이 모두 실패한 것을 보아도 전신경화증에서의 섬유화 기전은 다른 섬유화성 질환들과는 다를 것이라 추정됨. 즉, 전신경화증 질병 특이 섬유화과정을 유발하는 병인 신호는 지금까지 알려진 섬유화 신호와는 다를 것이라 추정됨.
본 연구진은 최근 전신경화증 환자의 장내균총 의 dysbiosis를 규

◻ 연구개요
타깃 장기 (ex. 피부, 폐) 의 진행성 섬유화 및 이로 인한 기능 소실을 특징으로 하는 전신경화증에서 효과적인 항섬유화 기능을 지닌 면역 조절제는 전무함. TGFβ 로 대표되는 섬유화 유발 물질을 타깃으로 한 임상 연구들이 모두 실패한 것을 보아도 전신경화증에서의 섬유화 기전은 다른 섬유화성 질환들과는 다를 것이라 추정됨. 즉, 전신경화증 질병 특이 섬유화과정을 유발하는 병인 신호는 지금까지 알려진 섬유화 신호와는 다를 것이라 추정됨.
본 연구진은 최근 전신경화증 환자의 장내균총 의 dysbiosis를 규명하였고, 장내균총 유전체를 바탕으로 한 기능 분석 (KEGG Pathway) 을 통해 ferroptosis 신호가 전신경화증에서 과활성화 되어 있음을 규명함. 이에 전신경화증 특이 섬유화 유발 병인 신호로 염증성 세포사멸 ferroptosis 의 기능을 밝히고 ferroptosis 조절을 통한 전신경화증 전임상 동물 모델 및 환자 모사 아바타 동물 모델에서 섬유화 병인및 질환 제어 효과를 규명하고자 함. 또한, 전신경화증 전임상 모델에서 항섬유화 기능을 확인한 Bifidobacterium longum 투여가 장내 dysbiosis 를 정상화시키고 ferroptosis 신호를 억제함으로서 전신경화증 동물 모델에서 항섬유화 효능을 확인함.

◻ 연구 목표대비 연구결과
1. 전신경화증 환자에서 ferroptosis 신호의 활성 여부를 확인하고 ferroptosis 신호 조절이 섬유화에 미치는 효과 및 기전을 세포 수준에서 조사 (in vitro)
√ 전신경화증 환자의 피부 및 폐 조직에서 ferroptosis 신호 활성 비교 분석 완료
√ primary skin fibroblast를 이용한 섬유화 in vitro 실험 최적화 조건 확립
√ 환자 피부 섬유아세포에서 ferroptosis 신호 조절시 섬유화 인자들의 변화 양상 확인
√ 전신경화증 환자의 피부조직에서 분리한 섬유아세포에서 ferroptosis 신호 조절에 의한 섬유화 인자 및 미토콘드리아 기능 조절 확인.
2. 면역림프구 의존적 모델 등 전신경화증 전임상 동물 모델 2종에서 ferroptosis sensitizer 및 inhibitor 투여에 의한 섬유화 변화 및 장내균총 분석 연구 (in vivo)
√ 피부 섬유아세포에서 ferroptosis inducer/inhibitor 처리에 의한 세포 사멸 및 연관 신호 확인
√ 피부 섬유아세포에서 ferroptosis 신호 활성에 따른 전자현미경적 변화 확인
√ 전신경화증 환자의 혈청 속 물질이 ferropsosis 신호 initiator 인 cystine transporter xCT 발현 및 GPx4 activity 에의 직접적 영향을 확인함
√ ferroptosis 신호 조절에 의한 전신경화증 섬유화 조절 효능을 전임상 동물 모델에서 확인 (in vivo) (bleomycin 유도 동물, 만성 이식편대 숙주 반응 모델에서 증명함)
√ 두 개의 전신경화증 전임상 동물 모델 (bleomycin-challenged 마우스 및 chronic GVHD 마우스) 에서 ferroptosis 신호 조절에 의존적으로 변하는 장내균총 분포 패턴을 분석함 (stool banking 완료,16S rRNA 유전자 시퀀스 분석 중)
3. 전신경화증 동물 모델과 환자 아바타 시스템에서의 항섬유화 생체 효능이 확인된 Bifidobacterium 균총 투여에 의해 ferroptosis 조절 효과 및 이에 따른 질환 제어 효과 규명 (in vivo)
√ 전신경화증 전임상동물모델((bleomycin-challenged 마우스 및 chronic GVHD 마우스) 에서 Bifidobacterium longum 투여에 의한 항섬유화 효능 검증
√ 전신경화증 환자 모사 humanized 마우스 모델에서 Bifidobacterium longum 투여에 의한 항섬유화 효능 검증
√ 전신경화증 전임상 동물 모델과 humanized 마우스 모델에서 Bifidobacterium longum 투여에 의한 ferroptosis 신호 조절에 의존적으로 변하는 장내균총 분포 패턴을 분석함 (stool banking 완료,16S rRNA 유전자 시퀀스 분석 중)

◻ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
▪ 본 연구를 통해 전신경화증 환자 장내세균 dysbiosis 와 관련하여 증폭 신호가 확인된 염증성세포사멸 ferroptosis의 병태생리학적 기능을 규명함.
▪ Ferroptosis 타깃팅을 통한 면역염증 조절 및 섬유화 제어 조절은 난치성 질환들의 새로운 치료 패러다임 제안으로 이어질 것임.
▪ 염증성 세포사멸은 최근 난치 면역질환에서 병인의 활성 및 악화에 매우 중요한 기전으로 연구되고 있고 최근 고형장기의 섬유화에 이러한 세포사멸이 중요함이 보고되었으나 전신경화증에서는 아직까지 병인과 연계된 염증성세포사멸이 규명되지 못했었고 본연구가 성공한다면 처음으로 장내세균의 문제에서 기인된 면역 염증과 섬유화 병인을 연결할 수 있는 주요 병인세포사멸을 규명하고 이의 타깃팅을 밝히게 됨. 이는 전신경화증 질병 특이 first-in-class 신약 개발의 발판을 마련할 것이라 기대됨.
▪ 자가면역질환 환자의 장내균총 비정상 분포가 면역 염증을 유도하는 기전에 ferroptosis 염증성세포사멸의 증폭이 타깃 장기의 섬유화로 이어짐이 증명되어, 기전에 근거한 전신경화증의 항섬유화 치료법 개발의 가능성을 제시함으로서 국내외 지적재산권 확보 및 국제적 선점이 가능할 것임.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 4
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 5
• 1) 연구개발과제의 최종 목표 ... 5
• 2) 본 연구개발의 필요성 ... 5
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 7
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 15
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 15
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 16
• 3) 목표 달성 수준 ... 16
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 16
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 17
• 1) 전신경화증 치료 신약으로서 ferropsosis 타깃 치료 전략의 중요성 ... 17
• 2) 전신경화증 뿐 아니라 다른 섬유화 질환의 확대적용 가능성 ... 17
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 17
• 5-1. 연구 개발 결과의 활용방안 ... 17
• 5-2. 연구개발 결과의 기대효과 ... 18
• 6. 자체점검표 ... 18
• 7. 참고문헌 ... 19
• 끝페이지 ... 24