유도만능줄기세포는 또한 환자의 정상 세포로부터 장기를 재생했다는 점에서 기존의 장기이식과는 달리 면역거부 반응이 없다. 인체의 면역반응은 본인 이외의 것은 모두 적으로 간주, 면역거부 반응을 일으킨다.
타인의 장기를 이식받을 경우에도 본인의 장기가 아니기 때문에 면역거부 반응이 발생한다. 때문에 이 면역거부 반응을 억제하기 위해 면역억제제를 투여 받아야 하며 이로 인해 인체의 면역체계 전체 기능이 약화되는 부작용이 야기된다.


유도만능줄기세포 기존 ‘장기이식’ 대체 강력한 후보



유도만능줄기세포는 이러한 기존 장기이식의 문제점을 극복할 수 있다는 점에서 각광받고 있다. 하지만 이 같은 청사진에도 불구하고 유도만능줄기세포의 안전성에 대해서는 여전히 중요한 의문이 제기되고 있는 것도 현실이다. 의문의 핵심은 역분화 과정에서 유전자 돌연변이가 발생하느냐에 있다.
역분화의 기본원리는 성인의 정상세포에 특별한 전사인자(transcription factor)를 주입하는 것이다. 전사인자는 DNA가 RNA로 전사하는 과정에서 중요한 역할을 담당하는데 인간과 같은 진핵생물은 전사인자가 없으면 전사과정이 일어날 수 없다.
DNA에서 RNA로 전사가 일어나야 RNA에서 단백질이 만들어질 수 있다. 물론 모든 생명체는 세포 내에서 정상적으로 전사과정은 일어나며 이에 필요한 전사인자도 존재한다.
역분화에 필요한 전사인자는 DAN 형태로 몇 가지 방법을 통해 세포 내부로 전달된다. 이 과정에서 DNA 인자들이 원래 숙수세포(성인의 정상세포)의 DNA에 결합하는 일이 발생한다. 이로 인해 숙주세포의 게놈이 DNA 염기 한 개 수준에서 돌연변이가 발생하는지 여부는 명확지 않았다.
미국 캘리포니아주립대 샌디에고 캠퍼스(UCSD) 로렌스 골드스타인(Lawrence Goldstein), 군 즈황(Kun Zhang) 연구팀은 “유도만능줄기세포가 상당량의 돌연변이 유전자를 갖고 있으며 이들 중 일부는 암에 관련돼 있다”고 과학저널 네이처에 보고했다.
연구팀은 “이러한 돌연변이가 유도만능줄기세포를 임상에 적용할 때 어떤 영향을 미칠지는 아직 정확히 규명되지 않았지만 임상에 적용하기에 앞서 보다 신중한 연구가 필요하다는 점을 시사한다”고 말했다.


유도만능줄기세포, 임상 적용까지 엄격한 연구 필요



연구팀은 22개 유도만능줄기세포의 단백질을 암호화하고 있는 유전체 부위를 해독했다. 이 유전체 부위를 엑솜(exome)이라고 부른다. 연구팀은 유도만능줄기세포 엑솜에서 평균 6개의 단일 돌연변이를 발견했다. 단일 돌연변이는 유전자의 염기서열 중 DNA을 구성하는 염기인 A, T, G, C 중 단 한 개의 염기가 다른 염기로 바꿔 발생하는 돌연변이이다.
22개의 유도만능줄기세포에서 나타난 돌연변이 유전자는 각기 달랐지만 이들 돌연변이 유전자들은 세포의 성장에 관련됐으며 일부는 암과 관련됐다. 암은 사멸하지 않고 무한히 증식하는 세포로 세포 성장과 밀접한 관련이 있다.
연구팀은 실험의 대표성을 확립하기 위해 22개의 유도만능줄기세포는 각기 다른 7개의 연구 그룹으로부터 받았다. 이들 연구 그룹은 모두 피부세포로부터 유도만능줄기세포를 역분화했는데 서로 다른 방법을 사용했다.
일반적으로 실험실에 세포를 배양할 때 자연 상태가 아닌 환경적 압박으로 몇 가지 돌연변이가 발생할 수 있다. 만약 세포 분열 과정에서 돌연변이가 발생하면 돌연변이의 딸세포는 다른 세포들보다 빨리 성장한다.
하지만 연구팀이 발견한 돌연변이의 빈도는 전형적으로 배양하는 세포의 돌연변이 빈도보다 10배가량 높은 수준이다. 군 박사는 “우리가 검사한 모든 줄기세포에서 돌연변이가 나타났다”며 “우리의 지식을 최대한 동원해 예측한 돌연변이 수치보다 10배 이상 많게 나타났다”고 말했다.
돌연변이의 일부는 돌연변이의 기능을 나타내지 않는 ‘침묵(silent)’ 상태였지만 대다수의 돌연변이는 암 유발 단백질을 포함해 특정 단백질의 기능을 바꿨다.
골드스타인 박사는 “유도만능줄기세포는 질병에 맞서 중요한 도구가 될 수 있지만 이 줄기세포를 임상에 직접 적용하기까지 우리는 줄기세포가 안전한지 확신할 수 있어야 하며 아주 정밀한 수준에서 줄기세포의 구조와 행태를 이해하고 있어야한다”고 지적했다.
그는 “이번 연구는 유도만능줄기세포의 유전적 특징에 대한 새로운 청사진을 제시한 것”이라며 “유도만능줄기세포의 임상 적용을 원활히 하기 위한 새로운 안전성 기준을 정립하는 근거가 될 것”이라고 덧붙였다.


돌연변이 역분화 이전, 진행, 완료에서 모두 발견




유도만능줄기세포가 어떤 이유로 높은 돌연변이 빈도를 나타내는지는 명확히 밝혀지지는 않았다. 연구팀은 대략 절반가량의 돌연변이가 매우 낮은 빈도에서 역분화 이전 단계에서 발생했음을 발견했다. 이는 줄기세포 이전 단계인 피부세포에서 돌연변이가 발견됐다는 얘기이다
나머지 절반의 돌연변이는 역분화 과정 중 또는 이후에서 나타났다. 즉 돌연변이는 3개의 그룹으로 분류할 수 있다. 첫째 그룹은 역분화 이전 단계인 성인의 피부세포에 이미 존재하고 있는 돌연변이이다. 둘째 그룹은 역분화 과정에서 발생하는 돌연변이며 셋째 그룹은 역분화가 완료된 이후 유도만능줄기세포가 다른 세포로 분화를 시작할 때 나타나는 돌연변이이다.
핀란드 헬싱키대 티모 오톤코스키(Timo Otonkoski), 캐나다 사무엘 루넨펠드 연구소 안드라스 나지(Timo Otonkoski) 연구팀은 ‘네이쳐’ 동일호에 군 연구팀과는 다른 유도만능줄기세포의 유전자 돌연변이에 대한 연구결과를 게재했다.
이들은 마이크로어레이 기술을 적용해 구조적 변이라고 알려진 DNA의 중복(duplication)이나 삭제(deletion)와 같은 유전자 돌연변이를 검사했다. 연구팀은 유도만능줄기세포가 역분화의 초기 단계에서 피부세포나 배아줄기세포보다 높은 빈도의 구조적 변이를 나타냄을 발견했다. 하지만 이러한 결함들은 유도만능세포가 성장하면서 이내 사라졌다.
과학자들은 “유도만능줄기세포의 의학적 적용에는 보다 면밀한 연구가 선행돼야 한다”고 입을 모았다. 군 박사는 “유도만능줄기세포를 인간에게 치료용으로 적용하기 위해서는 암을 비롯해 다른 기타의 문제를 야기하는 유전자 돌연변이가 없다는 점을 먼저 확신할 수 있어야 한다”고 지적했다.