질병을 치료하는 획기적인 기술은 인류가 끊임없이 추구하는 분야다. 사람의 질병을 치료하는 데 보다 근본적인 방법이 고려되면서 연구자들은 환부의 원인을 근본적으로 제거하는 방법을 고민했고, 결국 사람의 세포에 집중하기 시작했다.
아마 이때부터 인간 세포에 대한 현대 의학의 관심은 급증했을 것이다. 신경세포에 근본적으로 접근하려는 시도는 지금까지도 이뤄지고 있으며 이를 연구하는 현대 과학자들도 상당하다.
이런 가운데 국내 연구진이 주축이 된 국제공동연구팀이 사람의 체세포를 신경줄기세포로 직접 전환하는 데 성공해 주목을 받고 있다. 한국생명공학연구원 줄기세포연구센터 김장환 박사팀과 미국 글래드스톤 연구소 쉥 딩(Sheng Ding) 박사팀으로 구성된 국제공동연구팀이 줄기세포 분야의 최신 기술인 ‘직접교차분화기술(Direct Conversion)’을 통해 사람의 표피세포 운명을 신경줄기세포로 직접 전환시킬 수 있음을 밝혔다. 해당 연구 결과는 그 성과를 인정받아 ‘셀 리서치(Cell Research)’ 온라인 판에 발표된 바 있다.


종양의 위험성 적은 직접교차분화




직접교차분화기술을 이야기할 때마다 지난 2006년 일본 교토대의 야마나카 신야 교수가 역분화 기술을 통해 개발한 유도만능줄기세포(iPSC, induced Pluripotent Stem Cells) 연구가 종종 언급된다. 당시 연구는 체세포를 이용해 배아줄기세포와 거의 유사한 특성을 지닌 유도만능줄기세포를 가능케 해 큰 주목을 받은 바 있다.
그도 그럴 것이 배아줄기세포가 인간의 난자를 이용하는 만큼 윤리적 문제에서 자유로울 수 없었지만 유도만능줄기세포는 이러한 문제를 말끔히 해소했던 것이다. 하지만 해당 세포가 인체 모든 세포로 분화할 수 있는 전분화능을 갖고 있으나 면역이 결핍된 동물에 이식했을 경우 종양의 일종인 테라토마(teratoma)를 형성할 수 있다는 문제점은 늘 뛰어넘어야 할 과제로 지목되곤 했다. 미분화세포의 경우 종양 형성을 가능성을 안고 있었기 때문이다.
김장환 박사팀과 美 글래드스톤 연구소 쉥 딩(Sheng Ding) 박사팀이 진행한 이번 연구는 유도만능줄기세포 리프로그래밍 기술과 함께 새롭게 각광받는 직접교차분화 방식을 이용, 체세포에 특정 유전자를 주입한 후 유도만능줄기세포 단계를 거치지 않고 원하는 특정 세포로 전환시켜 종양의 위험성을 제거했다.
“유도만능줄기세포(iPSC)와 달리 원하는 세포로 바로 전환할 수 있다는 게 가장 큰 장점입니다. 이로 인해 유도만능줄기세포의 단점을 상쇄할 수 있어요. 유도만능줄기세포의 경우 세포 분화가 완전히 이뤄지면 괜찮지만 미분화된 세포가 남으면 종양을 일으킬 수 있거든요. 직접교차분화는 이러한 단계를 거치지 않아 종양의 위험성이 훨씬 적어요.
더불어 유도만능줄기세포는 만능성세포잖아요. 인체를 구성하는 모든 것을 다 분화할 수 있죠. 문제는 이렇게 기능이 뛰어나다 보니 분화를 컨트롤 하는 게 어려워요. 반면 직접교차분화의 경우 유도만능줄기세포를 거치지 않다 보니 잠재력은 다소 부족하더라도 원하는 세포를 직접 만들 수 있다는 점에서 유리하죠.”
사실 그동안 체세포를 신경줄기세포로 전환하는 것에 대해서는 여러 편의 논문이 발표된 바 있다. 직접교차분화기술도 크게 두 가지로 분류된다. 하나는 목적하는 세포 특이적으로 발현되는 유전자를 활용하는 방법이고 또 하나는 만능성 인자를 이용하는 방법이다.
“만능성 인자를 사용하는 직접교차분화의 경우 유도만능줄기세포 제작을 위해 사용하는 것과 동일한 인자를 사용한다는 게 매우 특이한 점이에요. 때문에 유도만능 줄기세포를 위해 개발된 여러 기술을 그대로 활용할 수 있다는 장점이 있죠. 이번 연구는 만능성 인자를 활용한 직접교차분화를 인간세포를 이용해 시도하고자 했어요. 이 과정에서 사용되는 인자의 숫자를 줄여 유전적 변이를 최소화했죠. 그로 인해 제작되는 세포의 안전성을 확보했습니다.”


세포치료제 사용 가능성 높여




다만 당시의 연구는 마우스를 모델로 한 사례였으므로 사람의 인체에서 활성화할 수 있는지 연구하는 게 중요한 과제로 남았다. 김장환 박사는 만능성 인자로 세포의 운명을 바꾸는 것이 매우 독특한 현상인 만큼 해당 연구를 계속 해보고 싶은 의지 때문에 지금까지 이르게 됐다고 이야기했다.
“기존 기술에서는 결합하는 유전자 수를 줄이는 게 중요한 과제로 남았습니다. 이것이 가능케 하려면 효율을 증가시켜야 하죠. 또한 이를 위해 여러 가지 화합물을 사용했고요. 이전에는 하나의 유전자로 결합하는 것은 불가능했어요. 일반적으로 여러 개의 유전자를 사용해 직접교차분화를 유도했죠. 하지만 이번 연구에서는 단 한 개의 유전자와 여러 가지 화합물의 조합을 통해 직접교차분화를 유도했고, 이로써 유전적 안전성이 매우 높아졌어요.”
뿐만이 아니다. 리프로그래밍이 잘 되지 않는 노인의 체세포를 신경줄기세포로 전환, 직접교차분화의 효율을 높여 실용화의 가능성을 끌어올렸다는 점에서 기존 연구와도 차별성을 가질 수 있었다.
“이번 연구는 무엇보다 만능성 인자를 이용해 직접교차분화를 이뤘다는 점에서 의의가 있습니다. 더불어 이것을 마우스 모델이 아닌 휴먼(human)에서 성공했다는 점도 의미가 있다고 볼 수 있죠. 연구가 가능할 수 있었던 것은 화합물을 이용해 효율을 높였기 때문이에요. 이러한 방식의 연구는 동일한 유전자 섹터를 이용해 우리가 원하는 세포를 어느 세포든지 간에 얻을 수 있도록 했다는 점에서 매우 큰 가능성을 품고 있는 셈이에요. 간단하게 이야기해서 세포의 운명을 바꿨다고나 할까요. 직접교차분화기술 연구가 시작된 건 이제 불과 2년에 지나지 않습니다. 초기 단계인 만큼 다양한 가능성을 확인하는 과정을 거치는 게 중요하겠죠.”
이 기술은 앞으로 세포치료제로 활용될 가능성을 안고 있다. 이를 통해 신약개발에도 보다 박차를 가할 수 있을 것으로 관계자들은 조심스럽게 내다보고 있다. 김장환 박사는 신약개발에 활용될 수 있는 가능성이, 기초연구를 하는 과학자들에게 더 큰 의미라고 생각한다고 밝혔다
“영어권 연구자들은 이에 대해 ‘디지즈 인 디쉬(disease in dish)’라고 말해요. 환자의 세포로부터 우리가 원하는 세포를 만들어 실험실 환경에서 증식한 후 만들 수 있기 때문에 질환연구가 가능해진다는 의미죠. 이전에는 환자의 세포를 얻긴 했지만 굉장히 제한적이었습니다. 증식을 할 수 없었죠. 그게 안 돼서 동물모델을 이용했으니까요.
연구 측면으로 보자면 신약개발을 좀 더 정확하게, 빨리 할 수 있다는 장점이 있습니다. 이로 인해 시간적 효율성에서 좋아질 것이라고 봐요. 동물에서 검증된 치료제가 임상에 들어가면 탈락률이 높거든요. 그 이유 중 하나가 동물과 사람이 다르다는 점입니다. 이번 연구를 이용하면 탈락률이 낮아지지 않을까 싶어요. 몇몇 사례에서도 이미 그러한 것을 발견했고요.”
김장환 박사는 앞으로 이 연구를 인간에 적용해 동물모델과 마찬가지로 표현력이 정확하게 일어나는지 테스트를 앞두고 있다고 이야기했다. “앞으로 지속적인 연구를 통해 질환별 직접교차분화세포를 추가적으로 확보하게 된다면 환자 맞춤형 세포치료제나 신약 개발 연구에 크게 이바지할 것으로 봅니다. 재생의학분야의 무한한 잠재력을 지닌 새로운 재료로 활용될 수 있겠죠.”