나이가 들수록 몸의 대사가 느려지고 세포의 변이가 발생하면서 각종 질병이 증가하게 된다. 이러한 이유로 신체나이 증가와 암 발생은 일정한 상관관계를 보이고 있다. 이에 따라 많은 연구진은 퇴행성 신경질환 및 대사질환을 극복하기 위한 많은 연구를 진행 중에 있다. 암 역시 노화와 관련 있는 것으로 알려지면서 노화방지효소와 암 발생과의 상관관계에 대한 연구가 활발한 것이다.
국내 연구진이 나이가 들수록 암 발생이 많아지는 기전을 제시해 주목을 받고 있다. 뿐만 아니라 이를 바탕으로 항암효능을 갖는 후보물질을 발굴해 더욱 관심을 끌고 있다. 권기량 충남대 의학전문대학원 교수팀이 ㈜KT&G생명과학 곽태환 연구소장과 공동으로 연구를 수행, 향후 노화관련 질환을 예방하고 치료연구의 돌파구를 마련할 것으로 기대를 모으고 있다.

노화방지 단백질로 알려진 SIRT 기전 밝혀

“암세포가 체내에서 계속 증식하게 되면 암 덩어리 중심 부분의 암세포들은 상대적으로 산소와 영양분 공급이 적어지게 됩니다. 그러한 조건에 놓인 암세포들은 생존하기 위해 방어 수단을 이용하죠. 그게 바로 저산소증유도인자(Hypoxia-Inducible Factor-1, HIF-1)입니다.
저산소 상태에서 활성을 얻게 되는 저산소증유도인자는 암세포 성장과 증식을 위해 세포 내 에너지 공급을 빠르게 할 수 있도록 도와줘요. 또한 영양분 공급을 잘 받기 위해 새로운 혈관 생성을 촉진하게 되죠.정상보다 빠르게 진행되는 이러한 과정은 필요한 물질인 NAD(Nnicotinamide Adenine Dinucleotide)를 지속적으로 소모하게 되고 그 결과 세포 내 NAD 농도는 떨어지게 됩니다.
NAD는 노화방지효소의 기질로도 이용되기 때문에 암조직 내 NAD 농도 감소는 노화방지효소의 활성 감소까지 이어지게 됩니다. 저희 연구팀은 연구를 통해 암세포 내의 NAD 증가를 유도해 노화방지효소를 활성화시켰습니다. 그로 인해 저산소증유도인자의 기능을 억제해 항암효과를 얻을 수 있다는 사실을 실험을 통해 밝혔습니다.”
노화방지 단백질로 알려진 SIRT 단백질(SIRT1~7)은 암 억제와 관련해 그 기능에 대한 연구가 활발하다. 하지만 암세포의 대사과정을 어떻게 조절하는지 관련된 기전은 잘 알려지지 않은 상태였다.
권기량 교수팀은 실험을 통해 NAD의 활성을 높여 암세포에서 저하된 SIRT2의 활성을 회복시키면 HIF-1의 탈아세틸화가 이뤄지면서 종양단백질 HIF-1을 분해해 세포에서 제거한다는 사실을 알아냈다.
연구에 따르면 노화방지 효소 SIRT2가 활성화 되면 암세포 성장과 에너지 대사를 돕는 단백질인 HIF-1이 분해되면서 암증식이 억제된다. 반대로 SIRT2의 활성이 감소하면 암 증식을 돕는 HIF-1 단백질이 아세틸화 됨으로써 단백질 분해효소 복합체를 피해 암증식이 증가한다.
“노화와 암 발생의 상관관계는 현재까지 지속적으로 연구됐고 현재도 활발히 진행되고 있습니다. 하지만 노화에 따른 국한적인 부분에 맞춰 진행된 연구가 많았기 때문에 암 발생과 연결 짓기 쉽지 않았던 게 사실이에요. 저희 연구팀은 에너지 대사과정의 필수 조효소인 NAD와 세포 내에서 NAD를 증가시킬 수 있는 효소 기전에 주목했어요. 세포 내에는 NAD의 환원형인 NADH가 있습니다. 이를 이용해 기질이 되는 물질을 환원시키는 ‘엔큐오원(NAD(P)H, Quinone Oxidoreductase 1)’ 이라는 효소가 몸속에 존재하는데 효소반응의 산물로 NAD가 생성되게 됩니다. 저희가 발굴한 항암후보물질 ‘MB12066’은 엔큐오원의 기질이 돼 세포 내에서 NAD를 직접 증가시키게 됩니다. 실제로 이 물질은 생쥐모델에서 인체자궁경부함 세포증식을 억제하기도 했어요.”
권기량 교수팀의 연구는 암세포에서 기능이 떨어져있는 노화방지효소를 NAD 증가를 통해 활성화시킴으로써 암세포의 대사를 근본적으로 억제하는 메커니즘을 밝혔다는 데 의의가 있다. 또한 그에 대한 활성화 물질을 찾아냄으로써 암으로 고통 받는 환자를 치료할 수 있는 새로운 항암 요법의 가능성을 열었다는 데 의미가 있다고 할 수 있다.

노화와 질병에 대한 고민이 이룬 결과

이번 연구결과에 따르면 NAD를 조절하는 화합물질의 경우 암세포에서 특이적으로 나타나는 에너지 대사과정을 억제할 수 있어 부작용을 줄일 수 있다는 게 권 교수팀의 설명이다. 권기량 교수는 “에너지 대사과정의 필수 조효소인 NAD의 증가가 암 성장 억제에 중요하다는 사실을 규명했다”며 “이러한 결과는 향후 신개념 항암제 개발로 이어질 수 있을 것”이라고 강조하기도 했다.
권기량 교수팀이 이번 연구를 진행한 것은 노화와 질병에 대한 고민이 계속되면서 자연스럽게 이어진 것이다. 권 교수는 “암세포에서 노화방지효소가 불활성화 돼 있다는 사실을 토대로 역으로 접근하면 어떨까 싶었다”고 말했다.
“반대로 노화방지효소를 활성화시키면 항암효과를 거둘 수 있을 것이라 생각했습니다. 때문에 노화방지효소의 기질을 증가시키는 물질을 찾아내고 작용 메커니즘을 밝혀 새로운 치료법을 제시하고자 했죠. 생각한 것이 잘 맞아서 좋은 결과를 얻을 수 있던 것 같아요.”
물론 연구과정 가운데 어려움도 있었다. 권 교수는 “모든 연구에는 난관이 있다”며 “이번 연구 역시 마찬가지였다”고 이야기 했다. “‘MB12066’에 의해 노화방지효소(SIRT2) 활성이 증가됨으로써 저산소증유도인자의 탈아세틸화가 진행 되는데, 어디에 있는 아미노산에서 떨어지는지 확인하는 작업에만 약 2년을 들였어요. 고생 많이 했죠. (웃음) 표준과학연구소(KRISS) 임용현 박사님의 도움이 없었더라면 아마 그 기간은 더 길어졌을 거예요.”
진행된 연구는 세포 내 에너지 대사에 필수적인 NAD의 증가를 통해 암성장 유도인자인 ‘저산소증유도인자-1’의 단백질 발현을 조절한다는 새로운 메커니즘을 제시했다. 이를 통해 항암 효과 뿐 아니라 장기이식 등 저산소증으로 인해 유발되는 여러 질환의 치료제 개발에도 적용할 수 있을 것이라는 기대를 심어줬다.
“NAD 증가를 유도하는 물질의 항암 메커니즘을 세계 최초로 밝혔기 때문에 한 발 더 앞서서 전임상 및 임상 실험을 진행해 항암 치료제 시장을 선점할 수 있지 않을까 싶어요. 이를 통해 국가 경제에 도움을 줄 수 있지 않을까 조심스레 생각해 보고 있습니다.”
이어 그는 “이번 연구를 통해 저희가 밝힌 결과는 식사를 알맞게 하고 운동을 병행한다면 세포 내 NAD 농도가 증가하면서 노화방지 효소가 활성화함으로써 암이나 당뇨병, 대사성 질환 같은 노화관련 질환들을 예방할 수 있다는 기존 보고들을 뒷받침하고 있다”며 “이번 연구는 암에만 국한됐지만 차후 연구 영역을 넓혀, 퇴행성 신경 질환이나 대사성 질환 등에까지 적용할 예정이다. 이로써 많은 질환에 포괄적으로 적용될 수 있는 새로운 치료 메커니즘을 제시하려 한다”고 이야기 했다.