혈관의 노화를 되돌리는 것이 젊음의 활력을 회복시키는 열쇠가 될 수 있을까?
최근 미국 하버드의대 연구진이 수행한 새로운 연구에 따르면 그 대답은 적어도 실험용 쥐에게는 ‘그렇다’이다. 생명과학 저널 ‘셀’(Cell) 22일자에 발표된 이 연구에서 연구팀은 혈관 노화와 이것이 근육 건강에 미치는 영향 이면에 있는 핵심적인 세포 상의 메커니즘을 밝혀내고, 실험동물에게서 그 과정을 성공적으로 역전시켰다.
이번 연구 결과는 근육과 혈관 사이에서 두 조직을 건강하게 유지하기 위해 일어나는 정상적인 교신에서의 문제점을 정확히 짚어냈다. 연구팀은 이와 함께 인체 내에 자연적으로 존재하는 두 분자의 합성 전구물질을 사용해 늙어가는 쥐에서 혈관 파괴와 근 위축이 역전되도록 하고 그 과정에서 운동 내구성도 높였다.
이 같은 성과는 인체에 대한 관련 치료법을 고안해 낼 수 있는 길을 열었다고 연구팀은 밝혔다.
선임 연구자인 데이비드 싱클레어(David Sinclair) 유전학과 교수 겸 노화생물학센터 공동원장은 “운동에 대한 생리 반응을 증가시키는 우리 몸의 자연 생성 분자를 증강함으로써 혈관 노화를 역전시키는 방법을 발견했다”며, “이 접근법은 실험용 쥐에서 혈관 성장을 촉진하고 스태미너와 지구력을 향상시키는 한편 인체에서도 혈관 노화에 따른 질병들을 치료할 수 있는 장을 마련했다”고 설명했다.
실험용 쥐에서 성과를 보인 많은 치료법들이 생물학적 특성이 다른 인체에서는 같은 효과를 내지 못 할 수 있다는 사실에 대해 연구팀도 주의를 기울이고 있다. 그러나 이번 실험은 매우 극적인 결과를 보였기 때문에 연구팀은 인체 실험까지 시도했다. 싱클레어 교수는 인체에 대한 안전성 임상시험이 이미 진행되고 있다고 밝혔다.

나이가 들면서 혈관도 같이 늙는다

우리는 나이가 들면서 연약해 진다. 얼마 간은 미묘하고 때로는 극적이기도 한 생리학적 여러 변화들이 불가피한 쇠락을 촉진한다. 우리 세포 안에서는 정확하게 무슨 일이 일어나기에 노화로 이어지는 생물학적 변화를 일으키는 것일까. 이 질문이 수년 동안 싱클레어 교수팀을 괴롭혔다.
나이가 들어감에 따라 인체의 가장 작은 혈관들이 시들어 죽게 되면 혈류가 줄어들고 장기와 조직에 대한 산소 공급도 위태롭게 된다. 혈관 노화는 심장과 뇌신경 상태, 근육 소실, 상처 치유력 손상 및 전반적인 약화와 같은 여러 질병과 장애의 원인이 된다. 과학자들은 장기와 조직으로 흐르는 혈류가 소실되면 독소가 축적되고 산소량이 줄어든다는 사실을 알고 있다.
혈관 내벽을 구성하는 내피세포는 인체 기관과 조직에 산소와 영양분이 풍부한 피를 공급하는 혈관을 성장시키고 혈관 건강을 유지하는 필수 요소다. 그러나 이런 내피세포들이 노화하면서 혈관이 위축되고 새로운 혈관이 생성되지 않으면서 인체 구석구석에 흐르는 피가 점차 줄어들게 된다. 이러한 역학적 관계는 특히 혈관이 많이 형성돼 강한 혈류를 공급하는 근육에서 두드러진다.

혈류 막고 근육 감소 촉진하는 원인

근육은 나이가 들면서 쪼글쪼글해지고 약해지게 된다. 바로 근육감소증(sarcopenia)이다. 이 과정은 규칙적인 운동을 통해 늦춰질 수 있으나 점차 운동조차도 약화를 억제하는데 효과가 떨어지게 된다.
싱클레어 교수팀은 정확하게 무엇이 혈류 흐름을 막고 이 같은 쇠락을 촉진하는가, 왜 운동조차도 근육 활력을 유지하는 방어력을 잃게 되는가, 이 과정은 역전이 가능한가 등을 궁금하게 여겼다.
연구팀은 일련의 실험을 통해 내피세포가 시르투인1(sirtuin1) 또는 시르트1(SIRT1)으로 알려진 중요한 단백질을 잃기 시작하면서 혈류 감소가 진행된다는 사실을 발견했다. 이전의 연구에 따르면 시르트1은 노화를 지연시키고 효모와 실험 쥐에서 수명을 연장시키는 것으로 밝혀진 바 있다.
시르트1 손실은 세포호흡 과정에서 단계적으로 에너지를 저장, 운반하는 조효소인 NAD+ 손실에 따라 촉발된다. NAD+는 단백질 상호작용과 DNA 복구의 핵심 조절자로 이미 한 세기 전에 발견됐다. 싱클레어 교수와 다른 연구자들의 이전 연구에 따르면 NAD+는 시트트1의 활성을 촉진하며 역시 노화에 따라 줄어드는 것으로 나타났다.

SITR1 활성화로 모세혈관 새로 형성

이번 연구는 NAD+와 시르트1이 혈관 벽 내피세포와 근육세포 사이의 교신을 가능하게 하는 중요한 접점(interface)을 제공한다는 사실을 보여준다.
구체적으로 이번 실험에서는 젊은 실험 쥐의 근육에서 시르트1 신호가 활성화돼 조직과 기관에 산소와 영양분을 공급하는 가장 작은 혈관인 새로운 모세혈관이 생성된다는 것을 나타내 준다. 그러나  NAD+/SIRT1 활성은 시간이 지남에 따라 감소하고, 그에 따라 혈류도 줄어들어 근육 조직에 영양분과 산소가 고갈된다는 사실도 밝혀졌다.
실제로 연구팀이 어린 실험 쥐의 혈관 내피세포에서 시르트1을 제거하자 모세혈관의 밀도와 숫자가 현저하게 줄어드는 모습이 관찰됐다. 내피세포에 시르트1이 결여된 쥐는 운동 지구력이 부족해 시르트1이 온전한 쥐들에 비해 절반 정도의 거리만 달릴 수 있었다.
운동으로 유발되는 혈관 성장에서 시르트1의 역할을 확인하기 위해 연구팀은 시르트1이 결핍된 쥐가 운동에 어떻게 반응하는지를 관찰했다. 한달 동안의 운동훈련을 시킨 뒤 시르트1이 결핍된 쥐의 뒷다리 근육을 살펴본 결과 시르트1이 온전한 같은 연령대의 쥐에 비해 운동에 반응해서 새로운 혈관을 형성하는 능력이 크게 감소한 것으로 나타났다.
운동에 의해 유발되는 혈관 형성은 근육이 긴장된 상태에서 방출되는 성장 촉진 단백질에 반응해 이루어지는 것으로 알려져 있다. 따라서 시르트1은 근육에서 혈관으로 성장인자 신호를 중개하는 핵심 전달자임이 밝혀졌다.
싱클레어 교수는 이 같은 실험 결과들은 노화에 따른 시르트1의 손실이 근 위축과 혈관 파괴로 이어지는 이유를 설명해 준다고 말했다.
그렇다면 시르트1 수치를 높이면 혈관 성장이 촉진되고 근육 소모를 예방할 수 있을까?

NMN과 NAD+의 효과

연구팀은 시르트1 활성을 자극하는 NAD+에 관심을 갖고 연구를 진행했다.
논문 제1저자인 아비럽 다스(Abhirup Das) 박사후 과정 연구원은 “우리는 NAD+ 수준 감소가 시르트1 활성을 줄어들게 하고 따라서 노화된 쥐가 신생 혈관을 성장시키는 능력을 방해한다고 추론했다”고 말했다.
이 전제를 시험하기 위해 연구팀은 이전에 세포 DNA를 복구하고 세포의 활력을 유지하는 역할을 하는 것으로 나타났던 NAD+ 전구체인 NMN이라는 화합물을 사용했다. 실험실에서 NMN을 처리한 인체와 쥐의 내피세포는 성장 능력이 증가하고 세포 사멸이 줄어든 것으로 나타났다.
다음으로 연구팀은 인간으로 치면 70세인 생후 20개월 된 실험 쥐 그룹에 NMN을 두 달 이상 투여했다. NMN 처치는 늙은 쥐의 모세혈관 숫자와 밀도를 더 젊은 쥐와 같은 수준으로 회복시켰다. 또 근육으로의 혈액 흐름도 증가해 NMN 처치를 받지 않은 같은 연령대의 쥐도바 혈액 공급도 유의하게 높았다.

두 가지 화합물로 운동능력 두 배 증가

가장 놀라운 효과는 늙은 쥐의 운동능력에서 나타났다. NMN 처치를 받은 쥐들은 그렇지 않은 쥐와 비교해 운동능력이 56~80% 이상 더 높았다. NMN을 처치한 쥐는 평균 430m를 달렸으나 그렇지 않은 쥐들은 평균 240m를 달렸다.
연구팀은 NMN의 효과를 더 증진시킬 수 있는지 알아보기 위해 치료 요법에 황화나트륨(NaHS)을 첨가했다. 이 화합물은 황화수소의 전구체로 시르트1의 활성을 높인다.
인간의 90세에 해당하는 32개월된 쥐들에게 4주 동안 두 가지 화합물을 함께 처치한 결과 처치를 받지 않은 쥐들보다 평균 두 배를 더 달릴 수 있었다. 이에 비해 NMN 단독 투여군은 평균 1.6배를 달렸다.
논문 공저자인 하버드 공중보건대 유전학 및 복합 질병학 부교수인 제임스 미첼(James Mitchell)은 “이 실험용 쥐들은 정말 나이가 많기 때문에 콤보 처치로 달릴 수 있는 능력이 배가됐다는 사실은 정말 흥미진진한 일”이라고 말했다. 미첼 교수가 주도해 이번 ‘셀’ 지 같은 호에 실린 연구에서도 황화수소나트룸이 쥐 근육에서 혈관 형성을 증가시킨다는 사실을 게재했다.

NMN 화합물이 종양을 성장시키는 증거는 없어

흥미로운 사실은 NMN 처치가 젊지만 앉아서만 지내는 쥐의 혈관 밀도와 운동 능력을 증진시키지는 못 했다는 점이다. 그러나 한달 동안 정기적으로 운동을 한 젊은 쥐에서는 혈관 생성과 운동 능력을 향상시켰다.
다스 박사는 “이번 실험의 관찰 결과는 연령이 혈관과 근육 사이의 교신에 중요한 역할을 하며, 중년 이후에 운동 효과가 상실되는 이유는 NAD+와 시르트1이 소실되기 때문임을 가리킨다”고 말했다.
연구팀의 궁극적인 목표는 이번 연구 결과에 따라 소분자 즉, 혈액 순환을 향상시키고 근육과 조직에 산소 공급을 원활하게 하는 운동효과를 내는 NMN 기반의 약을 개발하는 것이다. 이같은 치료법은 심장마비와 허혈성 뇌졸증에서 흔히 보듯 혈액과 산소 공급이 안돼 손상을 입을 수 있는 장기에서 새로운 혈관 생성을 도울 수 있을 것이라고 연구팀은 말했다.
연구팀은 그러나 신생 혈관 형성은 예기치 못한 종양 성장을 유발할 수 있기 때문에 신중하게 다루어야 한다고 지적했다. 연구팀은 이번 연구의 일부로 수행된 실험에서 NMN 화합물 처치가 실험 동물에게서 종양 발달을 촉진하는 어떠 증거도 발견하지 못 했다고 덧붙였다.