미토콘드리아성 질환은 미토콘드리아 호흡사슬의 기능 이상에의해 발생하는 질환이다. 이 질환은 미토콘드리아 유전체와 핵 유전체에의해 조절된다. 본 연구의 목적은 미토콘드리아성 질환으로 예상되는 64 가계를 대상으로 병원성 돌연변이를 확인하고자 하였다. 이들 환자들은 임상적 소견에 따라 MELAS 25 가계, MERRF 5 가계, Leigh 증후군 3 가계, LHON 2 가계, KSS/CPEO 22 가계, 그 외 7 가계로 분리하였다. 병원성 돌연변이 확인을 위하여 미토콘드리아 DNA와 미토콘드리아 기능과 연관된 ...
미토콘드리아성 질환은 미토콘드리아 호흡사슬의 기능 이상에의해 발생하는 질환이다. 이 질환은 미토콘드리아 유전체와 핵 유전체에의해 조절된다. 본 연구의 목적은 미토콘드리아성 질환으로 예상되는 64 가계를 대상으로 병원성 돌연변이를 확인하고자 하였다. 이들 환자들은 임상적 소견에 따라 MELAS 25 가계, MERRF 5 가계, Leigh 증후군 3 가계, LHON 2 가계, KSS/CPEO 22 가계, 그 외 7 가계로 분리하였다. 병원성 돌연변이 확인을 위하여 미토콘드리아 DNA와 미토콘드리아 기능과 연관된 상염색체 유전자 (MFN2와 GDAP1)를 스크린하였다. 먼저, mtDNA 돌연변이 확인을 위하여 2 단계의 스크린 전략을 사용하였다. 먼저 알려진 11 개 점돌연변이와 단일 거대결손을 확인하였고, 그 다음엔 전체 mtDNA를 스크린하여 새로운 돌연변이를 확인하고자 하였다. 본 연구에서 미토콘드리아성 질환으로 진단된 64 가계 중 30 가계에서 18 개의 점돌연변이 (9 개의 보고된 돌연변이와 9 개의 신규 돌연변이)와 3 개의 거대결손 (1 개의 보고된 거대결손과 2 개의 신규 거대결손)을 발견하였다. 보고된 병원성 점돌연변이 중 tRNALeu의 A3243G 돌연변이가 MELAS 9 가계에서 발견되어 가장 흔하였으며, 그 다음은 tRNALys의 A8344G 돌연변이가 MERRF 4 가계에서 발견되었다. 12S rRNA의 A856G는 Leigh 가계에서, tRNALeu의 T3271C, CO3의 T9957C (Phe251Leu) 그리고 ND3의 T101191C (Ser45Pro) 돌연변이가 각각 MELAS 가계에서 발견되었으며, CO1의 G5979A (Ala26Thr)은 CPEO 가계에서, tRNALys의 G8363A는 기타 가계에서, ND4의 G11778A (Arg340His)는 LHON 가계에서 발견되었다. 전체 mtDNA 분석을 통해서 MITOMAP database에 보고되지 않은 9 개의 신규 돌연변이를 8 가계에서 발견하였다. 이 돌연변이는 일반인 약 200 명 확인 결과 돌연변이를 확인하지 못하였다. 4 개의 돌연변이 (A2294G, A3145G, T5553G, C15891C)는 tRNA/rRNA 부위에서 확인되었으며, 나머지 6 개의 돌연변이 (G7119A, T9187C, C9717T, T11204C, C13438T, A13849C)는 암호화 부위에서 확인되었다. 그들 중 ND4의 T11204C (Phe149Leu)와 ND5의 A13849C (Asn505His) 신규 돌연변이는 주 돌연변이와 함께 주 증상을 상승시키는 작용을 하거나 다른 임상적 표현을 동반하는 2 차 돌연변이로 사료된다. 거대결손 확인결과, 3 가계 (KSS 2 가계와 CPEO 1 가계)에서 빈번결손인 4977-bp 거대결손을 확인하였으며, CPEO 1 가계에서 다중결손 (5112-bp와 9024-bp)을 확인하였다. 병원성 mtDNA 돌연변이를 확인하지 못한 40 가계를 대상으로 핵 유전자인 MFN2와 GDAP1 유전자를 스크린하였다. MFN2 유전자에서 보고되지 않은 C1376T (Pro456Leu) 돌연변이가 확인되었으나, GDAP1 유전자에서는 병의 원인으로 보이는 돌연변이는 확인되지 않았다. C1376T (Pro456Leu) 돌연변이는 임상적으로 MELAS와 중추신경계 증상을 보이는 환자에서 발견되었다. 이 돌연변이는 일반인 200 명에서 돌연변이가 발견되지 않았으며, 환자와 환자의 아버지에서 발견되었다. 환자는 빈혈이 있는 상태에서 소뇌에 큰 경색이 보였다. 그러나 근육조직에서 RRF와 mtDNA 돌연변이를 발견할 수 없었다. 돌연변이가 확인된 환자와 환자의 아버지는 말초신경증 없이 뇌 경색을 보였다. 더욱이, MFN2 돌연변이는 말초신경병증과 함께 다양한 중추신경계 증상과 연관이 있다고 보고되었다. 그러나 신규 돌연변이인 C1376T (Pro456Leu)가 확인된 환자는 처음으로 말초신경병증 없이 중추신경계 증상을 가지고 있는 첫 번째 사례이다. 본 연구에서는 전체 mtDNA 스크린을 통해 이미 보고된 병원성 돌연변이와 함께 새로운 돌연변이를 확인하였으며, 미토콘드리아 기능과 연관된 상염색체 MFN2 분석결과 병의 원인으로 사료되는 신규 돌연변이를 확인하였다. 임상 양상이 다양하여 진단이 어려운 미토콘드리아 질병은 전체 mtDNA 스크린을 통한 돌연변이 확인이 더 효과적이라고 사료된다. 또한 관련된 핵 유전자 확인도 필요하다고 사료된다.
미토콘드리아성 질환은 미토콘드리아 호흡사슬의 기능 이상에의해 발생하는 질환이다. 이 질환은 미토콘드리아 유전체와 핵 유전체에의해 조절된다. 본 연구의 목적은 미토콘드리아성 질환으로 예상되는 64 가계를 대상으로 병원성 돌연변이를 확인하고자 하였다. 이들 환자들은 임상적 소견에 따라 MELAS 25 가계, MERRF 5 가계, Leigh 증후군 3 가계, LHON 2 가계, KSS/CPEO 22 가계, 그 외 7 가계로 분리하였다. 병원성 돌연변이 확인을 위하여 미토콘드리아 DNA와 미토콘드리아 기능과 연관된 상염색체 유전자 (MFN2와 GDAP1)를 스크린하였다. 먼저, mtDNA 돌연변이 확인을 위하여 2 단계의 스크린 전략을 사용하였다. 먼저 알려진 11 개 점돌연변이와 단일 거대결손을 확인하였고, 그 다음엔 전체 mtDNA를 스크린하여 새로운 돌연변이를 확인하고자 하였다. 본 연구에서 미토콘드리아성 질환으로 진단된 64 가계 중 30 가계에서 18 개의 점돌연변이 (9 개의 보고된 돌연변이와 9 개의 신규 돌연변이)와 3 개의 거대결손 (1 개의 보고된 거대결손과 2 개의 신규 거대결손)을 발견하였다. 보고된 병원성 점돌연변이 중 tRNALeu의 A3243G 돌연변이가 MELAS 9 가계에서 발견되어 가장 흔하였으며, 그 다음은 tRNALys의 A8344G 돌연변이가 MERRF 4 가계에서 발견되었다. 12S rRNA의 A856G는 Leigh 가계에서, tRNALeu의 T3271C, CO3의 T9957C (Phe251Leu) 그리고 ND3의 T101191C (Ser45Pro) 돌연변이가 각각 MELAS 가계에서 발견되었으며, CO1의 G5979A (Ala26Thr)은 CPEO 가계에서, tRNALys의 G8363A는 기타 가계에서, ND4의 G11778A (Arg340His)는 LHON 가계에서 발견되었다. 전체 mtDNA 분석을 통해서 MITOMAP database에 보고되지 않은 9 개의 신규 돌연변이를 8 가계에서 발견하였다. 이 돌연변이는 일반인 약 200 명 확인 결과 돌연변이를 확인하지 못하였다. 4 개의 돌연변이 (A2294G, A3145G, T5553G, C15891C)는 tRNA/rRNA 부위에서 확인되었으며, 나머지 6 개의 돌연변이 (G7119A, T9187C, C9717T, T11204C, C13438T, A13849C)는 암호화 부위에서 확인되었다. 그들 중 ND4의 T11204C (Phe149Leu)와 ND5의 A13849C (Asn505His) 신규 돌연변이는 주 돌연변이와 함께 주 증상을 상승시키는 작용을 하거나 다른 임상적 표현을 동반하는 2 차 돌연변이로 사료된다. 거대결손 확인결과, 3 가계 (KSS 2 가계와 CPEO 1 가계)에서 빈번결손인 4977-bp 거대결손을 확인하였으며, CPEO 1 가계에서 다중결손 (5112-bp와 9024-bp)을 확인하였다. 병원성 mtDNA 돌연변이를 확인하지 못한 40 가계를 대상으로 핵 유전자인 MFN2와 GDAP1 유전자를 스크린하였다. MFN2 유전자에서 보고되지 않은 C1376T (Pro456Leu) 돌연변이가 확인되었으나, GDAP1 유전자에서는 병의 원인으로 보이는 돌연변이는 확인되지 않았다. C1376T (Pro456Leu) 돌연변이는 임상적으로 MELAS와 중추신경계 증상을 보이는 환자에서 발견되었다. 이 돌연변이는 일반인 200 명에서 돌연변이가 발견되지 않았으며, 환자와 환자의 아버지에서 발견되었다. 환자는 빈혈이 있는 상태에서 소뇌에 큰 경색이 보였다. 그러나 근육조직에서 RRF와 mtDNA 돌연변이를 발견할 수 없었다. 돌연변이가 확인된 환자와 환자의 아버지는 말초신경증 없이 뇌 경색을 보였다. 더욱이, MFN2 돌연변이는 말초신경병증과 함께 다양한 중추신경계 증상과 연관이 있다고 보고되었다. 그러나 신규 돌연변이인 C1376T (Pro456Leu)가 확인된 환자는 처음으로 말초신경병증 없이 중추신경계 증상을 가지고 있는 첫 번째 사례이다. 본 연구에서는 전체 mtDNA 스크린을 통해 이미 보고된 병원성 돌연변이와 함께 새로운 돌연변이를 확인하였으며, 미토콘드리아 기능과 연관된 상염색체 MFN2 분석결과 병의 원인으로 사료되는 신규 돌연변이를 확인하였다. 임상 양상이 다양하여 진단이 어려운 미토콘드리아 질병은 전체 mtDNA 스크린을 통한 돌연변이 확인이 더 효과적이라고 사료된다. 또한 관련된 핵 유전자 확인도 필요하다고 사료된다.
Mitochondrial diseases are a group of disorders due to a mitochondrial respiratory chain deficiency. They may depend on defects of mitochondrial genome as well as on defects of the nuclear genome. We collected 64 mitochondrial families with mitochondrial disorders of Korean origin, which were consis...
Mitochondrial diseases are a group of disorders due to a mitochondrial respiratory chain deficiency. They may depend on defects of mitochondrial genome as well as on defects of the nuclear genome. We collected 64 mitochondrial families with mitochondrial disorders of Korean origin, which were consisted of MELAS (25 cases), MERRF (5 cases), LHON (2 cases), Leigh (3 cases), KSS/CPEO (22 cases) and unclassified (7 cases). The purpose of this study was to identify causative mutations from the entire mtDNA and nuclear genes (MFN2 and GDAP1) which are related with the mitochondrial functions. For the screen of mtDNA mutation, we used a two-step screening strategy. First, eleven common point mutations (A3243G, T3291C, G3460A, T3271C, A8344G, T8356C, G8363A, T8993G/C, T10158C, G11778A and T14484C) and large deletion were examined. Then, we also continued the sequence analysis of the whole mtDNA in samples with no causative mutation from the first screen. We identified 18 point mutations (9 known and 9 novel mutations) and 4 large deletions (1 known and 3 novel deletions) from 30 families. Nine known point mutations were found from 20 families. The A3243G mutation in tRNAeuLeu was predominantly observed from 9 MELAS families, and followed by A8344G mutation in tRNALys from 4 MERRF families. Others were A856G (12S rRNA) in a Leigh family, T3271C (tRNALeu), T9957C (Phe251Leu, CO3) and T10191C (Ser45Pro, ND3) in each MELAS family, G5979A (CO1) in a CPEO patient, G8363A (tRNALys) in an uncertain type family, and G11778A (Arg340His, ND4) in a LHON family. From the whole mtDNA analysis, we could able to identify total of 9 unreported mutations in the MITOMAP database (http://mitomap.org) from 8 families. These mutations were not found in about 200 control samples. Four mutations (A2294G, A3145G, T5553G and C15891T) were found in the rRNA and tRNA genes, and other six mutations (G7119A, T9187C, C9717T, T11204C, C13438T and A13849C) were identified in the amino acid-coding regions. Of them, the A13849C (Asn505His) in ND5 was found in a MT48 MELAS patient who also harbors T9957C (Phe251Leu) in CO3. The T11204C (Phe149Leu) in ND4 was found in a MT64 LHON patient who also harbors G11778A in the same gene. From the large deletion screen, the common deletion (4977bp) was found from three patients (KSS and CPEO). One CPEO patient showed multiple deletions (5112bp and 9024bp). From the screen of the MFN2 and GDAP1 nuclear genes in patients with no pathogenic mtDNA mutation, we identified a novel C1376T mutation of the MFN2 gene, however, we didn’t identify any pathogenic mutation in the GDAP1 gene. MFN2 encodes a mitochondrial membrane protein, mitochondrial GTPase mitofusion, that participates in mitochondrial fusion and contributes to the maintenance. Mutations in the MFN2 gene have recently been reported to cause peripheral neuropathy, such as CMT2A, HMSN V, HMSN VI. It has been reported that patients with MFN2 mutations have a high incidence of CNS involvements. The C1376T (P456L) mutation was found in a family with clinical features of both atypical MELAS and CNS impairment. This mutation was not detected in the 200 controls. From the pedigree analysis, the mutation was transmitted from father to daughter. The affected members with the MFN2 mutation (P456L) had a right cerebellar infarction and lactic acidosis, but not had a peripheral neuropathy. Thus, MFN2 mutations have affinity to involve the nerve system at various levels, such as CNS and PNS system. Our findings emphasize that the whole analysis of mtDNA and related nuclear genes are worthwhile in the molecular diagnostic evaluation of patients with clinically probable mitochondrial disorders.
Mitochondrial diseases are a group of disorders due to a mitochondrial respiratory chain deficiency. They may depend on defects of mitochondrial genome as well as on defects of the nuclear genome. We collected 64 mitochondrial families with mitochondrial disorders of Korean origin, which were consisted of MELAS (25 cases), MERRF (5 cases), LHON (2 cases), Leigh (3 cases), KSS/CPEO (22 cases) and unclassified (7 cases). The purpose of this study was to identify causative mutations from the entire mtDNA and nuclear genes (MFN2 and GDAP1) which are related with the mitochondrial functions. For the screen of mtDNA mutation, we used a two-step screening strategy. First, eleven common point mutations (A3243G, T3291C, G3460A, T3271C, A8344G, T8356C, G8363A, T8993G/C, T10158C, G11778A and T14484C) and large deletion were examined. Then, we also continued the sequence analysis of the whole mtDNA in samples with no causative mutation from the first screen. We identified 18 point mutations (9 known and 9 novel mutations) and 4 large deletions (1 known and 3 novel deletions) from 30 families. Nine known point mutations were found from 20 families. The A3243G mutation in tRNAeuLeu was predominantly observed from 9 MELAS families, and followed by A8344G mutation in tRNALys from 4 MERRF families. Others were A856G (12S rRNA) in a Leigh family, T3271C (tRNALeu), T9957C (Phe251Leu, CO3) and T10191C (Ser45Pro, ND3) in each MELAS family, G5979A (CO1) in a CPEO patient, G8363A (tRNALys) in an uncertain type family, and G11778A (Arg340His, ND4) in a LHON family. From the whole mtDNA analysis, we could able to identify total of 9 unreported mutations in the MITOMAP database (http://mitomap.org) from 8 families. These mutations were not found in about 200 control samples. Four mutations (A2294G, A3145G, T5553G and C15891T) were found in the rRNA and tRNA genes, and other six mutations (G7119A, T9187C, C9717T, T11204C, C13438T and A13849C) were identified in the amino acid-coding regions. Of them, the A13849C (Asn505His) in ND5 was found in a MT48 MELAS patient who also harbors T9957C (Phe251Leu) in CO3. The T11204C (Phe149Leu) in ND4 was found in a MT64 LHON patient who also harbors G11778A in the same gene. From the large deletion screen, the common deletion (4977bp) was found from three patients (KSS and CPEO). One CPEO patient showed multiple deletions (5112bp and 9024bp). From the screen of the MFN2 and GDAP1 nuclear genes in patients with no pathogenic mtDNA mutation, we identified a novel C1376T mutation of the MFN2 gene, however, we didn’t identify any pathogenic mutation in the GDAP1 gene. MFN2 encodes a mitochondrial membrane protein, mitochondrial GTPase mitofusion, that participates in mitochondrial fusion and contributes to the maintenance. Mutations in the MFN2 gene have recently been reported to cause peripheral neuropathy, such as CMT2A, HMSN V, HMSN VI. It has been reported that patients with MFN2 mutations have a high incidence of CNS involvements. The C1376T (P456L) mutation was found in a family with clinical features of both atypical MELAS and CNS impairment. This mutation was not detected in the 200 controls. From the pedigree analysis, the mutation was transmitted from father to daughter. The affected members with the MFN2 mutation (P456L) had a right cerebellar infarction and lactic acidosis, but not had a peripheral neuropathy. Thus, MFN2 mutations have affinity to involve the nerve system at various levels, such as CNS and PNS system. Our findings emphasize that the whole analysis of mtDNA and related nuclear genes are worthwhile in the molecular diagnostic evaluation of patients with clinically probable mitochondrial disorders.
AI-Helper
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.