약물대사효소 및 ADP 수용체의 유전적 다형성과 클로피도그렐의 약동약력학적 특성의 관련성 탐색 Explorative study of the pharmacokinetic and pharmacodynamic relationship between genotype of drug receptor and metabolizing enzymes in the healthy volunteers using clopidogrel원문보기
서론 클로피도그렐은 동맥혈전증 치료 및 예방에 일차적으로 사용되는 항혈소판제제로 ADP가 혈소판 수용체인 P2Y12에 결합하는 것을 억제하는 작용기전을 가지고 있다. 또한 클로피도그렐은 비활성의 전구물질로 cytochrome P-450 (CYP450) 대사효소군에 의해 산화되어 활성을 갖는다. 클로피도그렐 저항성과 관련하여 특정 유전인자들이 관여할 것으로 생각되고 있는데 ADP수용체(P2Y12)와 CYP 3A4/5, 2C19, 2B6 및 1A2의 유전적 ...
서론 클로피도그렐은 동맥혈전증 치료 및 예방에 일차적으로 사용되는 항혈소판제제로 ADP가 혈소판 수용체인 P2Y12에 결합하는 것을 억제하는 작용기전을 가지고 있다. 또한 클로피도그렐은 비활성의 전구물질로 cytochrome P-450 (CYP450) 대사효소군에 의해 산화되어 활성을 갖는다. 클로피도그렐 저항성과 관련하여 특정 유전인자들이 관여할 것으로 생각되고 있는데 ADP수용체(P2Y12)와 CYP 3A4/5, 2C19, 2B6 및 1A2의 유전적 다형성 등이 보고되었지만 유전적 다형성이 클로피도그렐의 약동력학적 반응에 미치는 영향에 대한 계획적인 연구는 드물다. 따라서 본 연구를 통해 약물대사효소 및 ADP수용체의 유전형을 검사하여 클로피도그렐의 약동학 및 약력학적 특성에 미치는 영향을 탐색하였다. 방법 총48명의 건강자원자를 대상으로 황산수소클로피도그렐 300mg을 단회 경구 투여 후 24시간 동안 약동학 및 약력학 분석을 위한 채혈을 시행하였고, 7일간 75mg씩1일 1회 반복 투여한 후 항정상태에서(시험8일째) 24시간 동안 약력학 분석을 위한 채혈을 시행하였다. LC/MS/MS 방법으로 모약물 (클로피도그렐) 및 대사체(SR26334)의 농도를 측정하여 약동학 변수로 농도시간곡선하면적(AUC) 및 최대혈중농도(Cmax)를 산출하였다. 또한 ADP유도에 의한 혈소판응집능검사(Chrono-Log 570VS, USA)를 통해 기저응집능에 대한 감소정도(효과)를 구한 후 약력학 변수로 효과시간곡선하면적(AUEC) 및 최대효과(Emax)를 산출하였다. 농도측정을 하고 남은 검체로 CYP2C9, 2C19, 3A3/4, 2D6, ABCB1, UGT1A1, 1A7, 및 P2Y12의 유전형을 분석하였다. 통계분석은 R(Vienna, Austria)을 이용하여 ANOVA를 시행하였다. 결과 중도탈락 등의 이유로 본 연구에 참여한 48명 중 44명분의 약동학 변수, 42명분의 약력학 변수 및 45명분의 유전적 다형성 결과를 확보하였다. 단회투여 후(시험1일째)의 클로피도그렐과 SR26332의 약동학 변수 및 약력학 변수는 유전적 다형성과의 연관성을 보이지 않았던 반면에 약력학 변수 중 항정상태의AUEC가 CYP2C19과의 연관성을 보였다(p<0.028). 항정상태의 Emax 또한 CYP2C19간의 차이를 보였으나 통계적으로 유의하지는 않았다(p<0.068). CYP2C19*1/*2, *2/*2, *1/*3, *3/*3를 변이형(V)이라 할 때 CYP2C19의 빈도는 W/W, W/V, V/V가 각각 10, 27, 3명 이었다. 고찰 및 결론 비활성의 전구물질인 클로피도그렐과 SR26334의 약동학적 변수와 CYP 대사효소군간의 연관이 낮고, 반면에 약력학적 변수와 CYP2C19과의 연관성으로 미루어 클로피도그렐의 활성대사체로의 대사경로에 있어 CYP2C19이 주요 대사효소로 작용하는 것으로 판단된다. 이는 활성대사체의 농도가 클로피도그렐이나 비활성대사체에 비해 매우 낮으며 비활성대사체로의 대사경로와 다른 경우에 설명이 가능하며, CYP2C19 *2나 *3의 유전적 다형성이 엑손의 유전자 접합 등을 통해 아미노산의 구조적 변화를 일으키기 때문이다. 결론적으로, 본 연구를 통해 CYP2C19의 유전적 다형성이 클로피도그렐의 저항성의 주요한 원인임을 보일 수 있었다.
서론 클로피도그렐은 동맥혈전증 치료 및 예방에 일차적으로 사용되는 항혈소판제제로 ADP가 혈소판 수용체인 P2Y12에 결합하는 것을 억제하는 작용기전을 가지고 있다. 또한 클로피도그렐은 비활성의 전구물질로 cytochrome P-450 (CYP450) 대사효소군에 의해 산화되어 활성을 갖는다. 클로피도그렐 저항성과 관련하여 특정 유전인자들이 관여할 것으로 생각되고 있는데 ADP수용체(P2Y12)와 CYP 3A4/5, 2C19, 2B6 및 1A2의 유전적 다형성 등이 보고되었지만 유전적 다형성이 클로피도그렐의 약동력학적 반응에 미치는 영향에 대한 계획적인 연구는 드물다. 따라서 본 연구를 통해 약물대사효소 및 ADP수용체의 유전형을 검사하여 클로피도그렐의 약동학 및 약력학적 특성에 미치는 영향을 탐색하였다. 방법 총48명의 건강자원자를 대상으로 황산수소클로피도그렐 300mg을 단회 경구 투여 후 24시간 동안 약동학 및 약력학 분석을 위한 채혈을 시행하였고, 7일간 75mg씩1일 1회 반복 투여한 후 항정상태에서(시험8일째) 24시간 동안 약력학 분석을 위한 채혈을 시행하였다. LC/MS/MS 방법으로 모약물 (클로피도그렐) 및 대사체(SR26334)의 농도를 측정하여 약동학 변수로 농도시간곡선하면적(AUC) 및 최대혈중농도(Cmax)를 산출하였다. 또한 ADP유도에 의한 혈소판응집능검사(Chrono-Log 570VS, USA)를 통해 기저응집능에 대한 감소정도(효과)를 구한 후 약력학 변수로 효과시간곡선하면적(AUEC) 및 최대효과(Emax)를 산출하였다. 농도측정을 하고 남은 검체로 CYP2C9, 2C19, 3A3/4, 2D6, ABCB1, UGT1A1, 1A7, 및 P2Y12의 유전형을 분석하였다. 통계분석은 R(Vienna, Austria)을 이용하여 ANOVA를 시행하였다. 결과 중도탈락 등의 이유로 본 연구에 참여한 48명 중 44명분의 약동학 변수, 42명분의 약력학 변수 및 45명분의 유전적 다형성 결과를 확보하였다. 단회투여 후(시험1일째)의 클로피도그렐과 SR26332의 약동학 변수 및 약력학 변수는 유전적 다형성과의 연관성을 보이지 않았던 반면에 약력학 변수 중 항정상태의AUEC가 CYP2C19과의 연관성을 보였다(p<0.028). 항정상태의 Emax 또한 CYP2C19간의 차이를 보였으나 통계적으로 유의하지는 않았다(p<0.068). CYP2C19*1/*2, *2/*2, *1/*3, *3/*3를 변이형(V)이라 할 때 CYP2C19의 빈도는 W/W, W/V, V/V가 각각 10, 27, 3명 이었다. 고찰 및 결론 비활성의 전구물질인 클로피도그렐과 SR26334의 약동학적 변수와 CYP 대사효소군간의 연관이 낮고, 반면에 약력학적 변수와 CYP2C19과의 연관성으로 미루어 클로피도그렐의 활성대사체로의 대사경로에 있어 CYP2C19이 주요 대사효소로 작용하는 것으로 판단된다. 이는 활성대사체의 농도가 클로피도그렐이나 비활성대사체에 비해 매우 낮으며 비활성대사체로의 대사경로와 다른 경우에 설명이 가능하며, CYP2C19 *2나 *3의 유전적 다형성이 엑손의 유전자 접합 등을 통해 아미노산의 구조적 변화를 일으키기 때문이다. 결론적으로, 본 연구를 통해 CYP2C19의 유전적 다형성이 클로피도그렐의 저항성의 주요한 원인임을 보일 수 있었다.
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