[학위논문]Streptozotocin에 의해 유도된 당뇨 흰쥐의 망막에서 Akt, VEGF, HIF-1a에 대한 Insulin 역할에 대한 연구 Effect of Insulin on Akt, VEGF, HIF-1a on streptozotocin-induced diabetic rat retina원문보기
당뇨망막병증은 당뇨병에서 발생하는 가장 중요한 미세혈관 합병증이며, 시력소실을 일으키는 중요한 원인이다. Akt는 phosphoinositide 3-kinase (PI3K) signaling pathway의 조절자로 세포생존, 대사, 증식과 운동성에 중요한 역할을 하고 Vascular endothelial growth factor (VEGF)는 혈관신생과 혈관 투과성을 증가시키며 Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1α)는 VEGF발현을 조절하는 중요한 저산소성 반응유전자로 알려져 있고 또한 ...
당뇨망막병증은 당뇨병에서 발생하는 가장 중요한 미세혈관 합병증이며, 시력소실을 일으키는 중요한 원인이다. Akt는 phosphoinositide 3-kinase (PI3K) signaling pathway의 조절자로 세포생존, 대사, 증식과 운동성에 중요한 역할을 하고 Vascular endothelial growth factor (VEGF)는 혈관신생과 혈관 투과성을 증가시키며 Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1α)는 VEGF발현을 조절하는 중요한 저산소성 반응유전자로 알려져 있고 또한 세포사멸은 당뇨병성 망막증의 병리적 기전에 중요한 역할을 한다. 적절한 혈당조절이 당뇨망막병증의 발생을 지연시킨다고 보고된 바 있고 생체내에서의 인슐린신호는 Akt의 인산화를 유발하여 VEGF의 발현을 유도한다고 알려져 있으나 Akt와 VEGF간의 관계는 아직 충분히 밝혀지지 않아 본 연구는 streptozotocin (STZ)에 의해 유발된 당뇨 흰쥐에 인슐린 처치가 망막의 Akt 활성, VEGF와 HIF-1α의 발현, 그리고 세포사멸에 미치는 영향을 보고자 하였다. 실험동물은 통제군 (n = 10), 당뇨 유발군 (n = 10), 당뇨 유발 후 인슐린 처치군 (n = 10)으로 분류하였다. 당뇨는 50 mg/kg의 STZ에 의해서 유발하였고 인슐린은 당뇨유발 6주 후부터 1주일간 투여하였다. 연구결과, 인슐린 처치는 당뇨에 의하여 감소된 Akt의 활성을 증가시켰으며, 당뇨에 의하여 증가된 VEGF와 HIF-1α 발현을 감소시켰다. VEGF의 발현은 Akt의 활성화 형태인 Phospho-Akt보다는 저산소증에 의해 유발된 HIF-1α와 좀더 관련이 있는 듯 하지만, 인슐린-Akt-VEGF경로는 인슐린 신호가 당뇨망막병증의 발생에 일정 역할을 할 수 있다고 보인다.
또한 당뇨에 의하여 증가된 망막 세포의 세포사멸이 인슐린 처치에 의하여 감소하여 실험 결과 인슐린은 망막의 Akt를 활성화 시켜 세포사멸을 감소시키고, VEGF와 HIF-1α 발현을 억제하여 당뇨에 의한 망막혈관의 병적진행을 경감시키는 데 관여함을 알 수 있었다.
주요어 : 당뇨망막병증, Akt, 인슐린, Vascular endothelial growth factor (VEGF),
Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1α), 흰쥐
당뇨망막병증은 당뇨병에서 발생하는 가장 중요한 미세혈관 합병증이며, 시력소실을 일으키는 중요한 원인이다. Akt는 phosphoinositide 3-kinase (PI3K) signaling pathway의 조절자로 세포생존, 대사, 증식과 운동성에 중요한 역할을 하고 Vascular endothelial growth factor (VEGF)는 혈관신생과 혈관 투과성을 증가시키며 Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1α)는 VEGF발현을 조절하는 중요한 저산소성 반응유전자로 알려져 있고 또한 세포사멸은 당뇨병성 망막증의 병리적 기전에 중요한 역할을 한다. 적절한 혈당조절이 당뇨망막병증의 발생을 지연시킨다고 보고된 바 있고 생체내에서의 인슐린신호는 Akt의 인산화를 유발하여 VEGF의 발현을 유도한다고 알려져 있으나 Akt와 VEGF간의 관계는 아직 충분히 밝혀지지 않아 본 연구는 streptozotocin (STZ)에 의해 유발된 당뇨 흰쥐에 인슐린 처치가 망막의 Akt 활성, VEGF와 HIF-1α의 발현, 그리고 세포사멸에 미치는 영향을 보고자 하였다. 실험동물은 통제군 (n = 10), 당뇨 유발군 (n = 10), 당뇨 유발 후 인슐린 처치군 (n = 10)으로 분류하였다. 당뇨는 50 mg/kg의 STZ에 의해서 유발하였고 인슐린은 당뇨유발 6주 후부터 1주일간 투여하였다. 연구결과, 인슐린 처치는 당뇨에 의하여 감소된 Akt의 활성을 증가시켰으며, 당뇨에 의하여 증가된 VEGF와 HIF-1α 발현을 감소시켰다. VEGF의 발현은 Akt의 활성화 형태인 Phospho-Akt보다는 저산소증에 의해 유발된 HIF-1α와 좀더 관련이 있는 듯 하지만, 인슐린-Akt-VEGF경로는 인슐린 신호가 당뇨망막병증의 발생에 일정 역할을 할 수 있다고 보인다.
또한 당뇨에 의하여 증가된 망막 세포의 세포사멸이 인슐린 처치에 의하여 감소하여 실험 결과 인슐린은 망막의 Akt를 활성화 시켜 세포사멸을 감소시키고, VEGF와 HIF-1α 발현을 억제하여 당뇨에 의한 망막혈관의 병적진행을 경감시키는 데 관여함을 알 수 있었다.
주요어 : 당뇨망막병증, Akt, 인슐린, Vascular endothelial growth factor (VEGF),
Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1α), 흰쥐
Diabetic retinopathy is one of the most important microvascular complications in diabetes and is the major cause of vision loss. Akt is a key regulator in the phosphoinositide 3-kinase (PI3K) signaling pathway and plays an important role in many cellular processes, such as cell survival, metabolism,...
Diabetic retinopathy is one of the most important microvascular complications in diabetes and is the major cause of vision loss. Akt is a key regulator in the phosphoinositide 3-kinase (PI3K) signaling pathway and plays an important role in many cellular processes, such as cell survival, metabolism, growth, proliferation, and mobility. Vascular endothelial growth factor (VEGF) has been identified as a causative factor in retinal neovascularization, a characteristic clinical sign in proliferative diabetic retinopathy as well as vascular permeability. Transcription factor hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1 a) plays an important role in the regulation of hypoxia-responsive genes, including VEGF. In addition, apoptosis plays a critical role in the pathogenesis of diabetic retinopathy. The development of diabetic retinopathy in diabetic patients can be delayed when blood glucose is well controlled. Insulin signaling can activate Akt phosphorylation, which is known to induce VEGF expression. This cellular signaling has controversy, and the exact mechanisms of Akt and VEGF in relation to insulin remain poorly understood. In the present study, we investigated the effects of insulin treatment on Akt activation, the expression of VEGF and HIF-1a, and apoptosis in the retina of streptozotocin (STZ)-induced diabetic rats. The animals were randomly divided into three groups (n = 10 in each group): the normal control group, the STZ-induced diabetes group, the STZ-induced diabetes and insulin-treated group. Hyperglycemia was induced by the intraperitoneal injection of 50 mg/kg STZ. Starting 6 weeks after STZ administration, insulin was injected subcutaneously (4 units/kg) once daily for 7 consecutive days. Insulin treatment increased diabetes-induced, suppressed Akt activation in the retina, while insulin treatment decreased expression of VEGF and HIF-1a.
Phospho-Akt seems to be not directly related to VEGF; on the contrary, VEGF expression is more related to hypoxia-induced HIF expression than the insulin-Akt-VEGF pathway, but insulin signaling may play a role in diabetic retinopathy.
Apoptotic retinal cell death was suppressed by insulin treatment. In this study, we have shown that insulin can alleviate diabetes-induced retinal vascular change by suppressing the expression of VEGF and HIF-1a and by inhibition of apoptotic retinal cell death through up-regulation of active Akt expression in the retina.
Key words: Diabetic retinopathy, Insulin, Akt, Vascular endothelial growth factor (VEGF), Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1a), Rats
Diabetic retinopathy is one of the most important microvascular complications in diabetes and is the major cause of vision loss. Akt is a key regulator in the phosphoinositide 3-kinase (PI3K) signaling pathway and plays an important role in many cellular processes, such as cell survival, metabolism, growth, proliferation, and mobility. Vascular endothelial growth factor (VEGF) has been identified as a causative factor in retinal neovascularization, a characteristic clinical sign in proliferative diabetic retinopathy as well as vascular permeability. Transcription factor hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1 a) plays an important role in the regulation of hypoxia-responsive genes, including VEGF. In addition, apoptosis plays a critical role in the pathogenesis of diabetic retinopathy. The development of diabetic retinopathy in diabetic patients can be delayed when blood glucose is well controlled. Insulin signaling can activate Akt phosphorylation, which is known to induce VEGF expression. This cellular signaling has controversy, and the exact mechanisms of Akt and VEGF in relation to insulin remain poorly understood. In the present study, we investigated the effects of insulin treatment on Akt activation, the expression of VEGF and HIF-1a, and apoptosis in the retina of streptozotocin (STZ)-induced diabetic rats. The animals were randomly divided into three groups (n = 10 in each group): the normal control group, the STZ-induced diabetes group, the STZ-induced diabetes and insulin-treated group. Hyperglycemia was induced by the intraperitoneal injection of 50 mg/kg STZ. Starting 6 weeks after STZ administration, insulin was injected subcutaneously (4 units/kg) once daily for 7 consecutive days. Insulin treatment increased diabetes-induced, suppressed Akt activation in the retina, while insulin treatment decreased expression of VEGF and HIF-1a.
Phospho-Akt seems to be not directly related to VEGF; on the contrary, VEGF expression is more related to hypoxia-induced HIF expression than the insulin-Akt-VEGF pathway, but insulin signaling may play a role in diabetic retinopathy.
Apoptotic retinal cell death was suppressed by insulin treatment. In this study, we have shown that insulin can alleviate diabetes-induced retinal vascular change by suppressing the expression of VEGF and HIF-1a and by inhibition of apoptotic retinal cell death through up-regulation of active Akt expression in the retina.
Key words: Diabetic retinopathy, Insulin, Akt, Vascular endothelial growth factor (VEGF), Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1a), Rats
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