우울증은 중추신경계의 신경전달 물질 중 하나인 세로토닌의 양이 부족하게 되면 유발된다. 따라서 우울증 치료제의 대부분은 시냅스 내에 있는 세로토닌의 농도를 높이는 약리 작용을 가지고 있다. 그러나 현재 사용되어 지고있는 우울증 치료제들은 여러 가지 문제점들을 가지고 있어, 본 연구에서는 세로토닌 ...
우울증은 중추신경계의 신경전달 물질 중 하나인 세로토닌의 양이 부족하게 되면 유발된다. 따라서 우울증 치료제의 대부분은 시냅스 내에 있는 세로토닌의 농도를 높이는 약리 작용을 가지고 있다. 그러나 현재 사용되어 지고있는 우울증 치료제들은 여러 가지 문제점들을 가지고 있어, 본 연구에서는 세로토닌 수용체 길항제와 재흡수 차단제로서 동시에 작용 할 수 있는 SARI (Serotonin Receptor Antagonists/Reuptake Inhibitors) 계열의 치료제를 개발하여 기존의 문제점을 해결하고 약효는 증진시키고자 하였다.
세로토닌 수용체 길항제와 재흡수 차단제로서 동시에 작용 할 수 있는 새로운 구조를 유형인식을 통한 약리단 모델을 도출한 후, 8만개의 라이브러리를 이용하여 가상검색을 통해 N-benzylsulfonamide의 기본적인 구조를 설계하였다. 합성방법으로는 단시간 내에 다양한 구조의 분자를 얻을 수 있는 조합화학 방법으로 라이브러리를 구축하였다. 100여개의 화합물을 합성하고, 이것의 생물학적 활성을 측정하였다.
세로토닌 5-HT2A 수용체에 대한 활성 검색 결과 가장 좋은 활성을 보이는 화합물이 KKHQ10217로 IC50 0.34nM로 나타났으며, 세로토닌 5-HT2C 수용체에 대한 활성 검색 결과 가장 좋은 활성을 보이는 화합물이 KKHQ10429로 IC50 1.1nM로 나타났다.
활성이 우수한 화합물에 대해서는 우울증에서 많이 사용되고 있는 in vivo 동물 모델인 forced swimming test (FST)를 실시 하였고, 스트레스/우울 상황에 놓여있는 쥐의 비운동성이 향상되는 정도를 파악하였다.
in vivo test를 실시한 화합물 중에 KKHQ10317이 경구 투여 25mg/kg, 50mg/kg, 100mg/kg에서 dose-dependant하게 비운동성(immobility)이 향상되는 것을 보였고, control 100% 대비 최대 79.6%로 비운동성이 향상되었다.
이 연구에서 도출된 선도물질 KKHQ10317 및 KKHQ10329는 5-HT2A/2C 및 SERT에 대한 동시작용 화합물로서 SARIs로서의 가능성을 보여주었다. 이와 같은 화합물들은 oral bioavailability 및 oral in vivo efficacy를 높이기 위한 구조 변형 연구를 계속해서 수행할 예정이다.
우울증은 중추신경계의 신경전달 물질 중 하나인 세로토닌의 양이 부족하게 되면 유발된다. 따라서 우울증 치료제의 대부분은 시냅스 내에 있는 세로토닌의 농도를 높이는 약리 작용을 가지고 있다. 그러나 현재 사용되어 지고있는 우울증 치료제들은 여러 가지 문제점들을 가지고 있어, 본 연구에서는 세로토닌 수용체 길항제와 재흡수 차단제로서 동시에 작용 할 수 있는 SARI (Serotonin Receptor Antagonists/Reuptake Inhibitors) 계열의 치료제를 개발하여 기존의 문제점을 해결하고 약효는 증진시키고자 하였다.
세로토닌 수용체 길항제와 재흡수 차단제로서 동시에 작용 할 수 있는 새로운 구조를 유형인식을 통한 약리단 모델을 도출한 후, 8만개의 라이브러리를 이용하여 가상검색을 통해 N-benzylsulfonamide의 기본적인 구조를 설계하였다. 합성방법으로는 단시간 내에 다양한 구조의 분자를 얻을 수 있는 조합화학 방법으로 라이브러리를 구축하였다. 100여개의 화합물을 합성하고, 이것의 생물학적 활성을 측정하였다.
세로토닌 5-HT2A 수용체에 대한 활성 검색 결과 가장 좋은 활성을 보이는 화합물이 KKHQ10217로 IC50 0.34nM로 나타났으며, 세로토닌 5-HT2C 수용체에 대한 활성 검색 결과 가장 좋은 활성을 보이는 화합물이 KKHQ10429로 IC50 1.1nM로 나타났다.
활성이 우수한 화합물에 대해서는 우울증에서 많이 사용되고 있는 in vivo 동물 모델인 forced swimming test (FST)를 실시 하였고, 스트레스/우울 상황에 놓여있는 쥐의 비운동성이 향상되는 정도를 파악하였다.
in vivo test를 실시한 화합물 중에 KKHQ10317이 경구 투여 25mg/kg, 50mg/kg, 100mg/kg에서 dose-dependant하게 비운동성(immobility)이 향상되는 것을 보였고, control 100% 대비 최대 79.6%로 비운동성이 향상되었다.
이 연구에서 도출된 선도물질 KKHQ10317 및 KKHQ10329는 5-HT2A/2C 및 SERT에 대한 동시작용 화합물로서 SARIs로서의 가능성을 보여주었다. 이와 같은 화합물들은 oral bioavailability 및 oral in vivo efficacy를 높이기 위한 구조 변형 연구를 계속해서 수행할 예정이다.
Depression is believed to arise from the disturbance in serotonergic neurotransmitter systems. Comparing classical antidepressants such as monoamine oxidase inhibitors (MAOI), tricyclic antidepressants (TCAs), and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), with serotonin antagonist/reuptake in...
Depression is believed to arise from the disturbance in serotonergic neurotransmitter systems. Comparing classical antidepressants such as monoamine oxidase inhibitors (MAOI), tricyclic antidepressants (TCAs), and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), with serotonin antagonist/reuptake inhibitors (SARIs), it is expected to enhance in efficacy and decrease in side effects.
A sulfonamide library, which consists of 100 compounds, was constructed and biologically evaluated against serotonin receptors (5-HT2A, 5-HT2C) and serotonin transportor (SERT) by using [3H]-LSD binding assay. Some of the compounds show good binding affinity to the serotonin receptors. The synthesis and biological results of the sulfonamide library will be discussed in details.
In vivo study on forced swimming test (FST) was conducted concerning the 16 compounds showing best in vitro activity.
KKHQ10317 was tested on immobility in FST and responsed dose- dependently. The activity of KKHQ10317 is comparable to that of Prozac？ (fluoxetine). Currently, the lead (KKHQ10317) optimization is in progress in order to obtain more effective compounds acting as antidepressants.
Depression is believed to arise from the disturbance in serotonergic neurotransmitter systems. Comparing classical antidepressants such as monoamine oxidase inhibitors (MAOI), tricyclic antidepressants (TCAs), and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), with serotonin antagonist/reuptake inhibitors (SARIs), it is expected to enhance in efficacy and decrease in side effects.
A sulfonamide library, which consists of 100 compounds, was constructed and biologically evaluated against serotonin receptors (5-HT2A, 5-HT2C) and serotonin transportor (SERT) by using [3H]-LSD binding assay. Some of the compounds show good binding affinity to the serotonin receptors. The synthesis and biological results of the sulfonamide library will be discussed in details.
In vivo study on forced swimming test (FST) was conducted concerning the 16 compounds showing best in vitro activity.
KKHQ10317 was tested on immobility in FST and responsed dose- dependently. The activity of KKHQ10317 is comparable to that of Prozac？ (fluoxetine). Currently, the lead (KKHQ10317) optimization is in progress in order to obtain more effective compounds acting as antidepressants.
AI-Helper
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.