Development of various antidepressants such as monoamine oxidase inhibitors, tricyclic antidepressants, selective serotonin reuptake inhibitors, serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, and noradrenergic and specific serotonergic antidepressant has led to a tremendous progression of pharmaceuti...
Development of various antidepressants such as monoamine oxidase inhibitors, tricyclic antidepressants, selective serotonin reuptake inhibitors, serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, and noradrenergic and specific serotonergic antidepressant has led to a tremendous progression of pharmaceutical treatment for depression, but still there are some limitations of current antidepressants, such as treatment-resistant depression and delayed onset of antidepressants. The pathogenesis of depression is unclear because depression is a heterogeneous disease state, and the mechanisms of antidepressants remain uncertain as well. Nevertheless, in an attempt to develop novel antidepressants, some trials have been conducted based on the potential biological mechanism discovered in the numerous research results. This review will provide information about the potential novel antidepressants and the current states of clinical studies using them. In particular, some potential novel antidepressants anti-inflammatory agents, antioxidants, anticholinergics, modulators of Hypothalamic Pituitary Adrenal Axis, glutamate, and opioid systems, as well as some neuropeptides such as susbstance P, neuropeptide Y, and galanin will be discussed.
Development of various antidepressants such as monoamine oxidase inhibitors, tricyclic antidepressants, selective serotonin reuptake inhibitors, serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, and noradrenergic and specific serotonergic antidepressant has led to a tremendous progression of pharmaceutical treatment for depression, but still there are some limitations of current antidepressants, such as treatment-resistant depression and delayed onset of antidepressants. The pathogenesis of depression is unclear because depression is a heterogeneous disease state, and the mechanisms of antidepressants remain uncertain as well. Nevertheless, in an attempt to develop novel antidepressants, some trials have been conducted based on the potential biological mechanism discovered in the numerous research results. This review will provide information about the potential novel antidepressants and the current states of clinical studies using them. In particular, some potential novel antidepressants anti-inflammatory agents, antioxidants, anticholinergics, modulators of Hypothalamic Pituitary Adrenal Axis, glutamate, and opioid systems, as well as some neuropeptides such as susbstance P, neuropeptide Y, and galanin will be discussed.
* AI 자동 식별 결과로 적합하지 않은 문장이 있을 수 있으니, 이용에 유의하시기 바랍니다.
문제 정의
14)15) 이러한 시도들이 항우울제의 개발로 모두 이어지는 것은 아니겠지만, 우울증 치료의 한계점들을 극복하기 위한 현재의 노력들이 어떻게 진행되고 있는지를 이해하는 것은 미래의 우울증 치료를 부분적으로나마 예측하는 데 도움이 될 수 있다. 따라서 본 논문에서는 잠재적인 항우울제로 관심을 받고 있는 뇌염증반응(neuro-inflammation) 조절제, 산화적 스트레스(oxidative stress) 조절제, 항콜린성 약물, 시상하부-뇌하수체-부신 축(Hypotha-lamic Pituitary Adrenal Axis, 이하 HPA 축) 조절제, 글루타메이트(glutamate) 조절제, opioid 조절제, substance P, neuropeptide Y, galanin과 같은 신경펩타이드(neuropeptide) 조절제에 대한 내용들을 소개하고자 한다.
가설 설정
76) 주요우울증과 양극성우울증 환자에서 ketamine 정맥투여의 항우울효과를 조사한 7개의 이중맹검 무작위 대조군 연구들과 비강내 ketamine 투여의 항우울효과를 조사한 1개의 무작위 대조군 연구를 메타분석한 결과에 서 1일째 항우울효과가 유의하게 입증되었다.76) Ketamine은 다른 약제들에 비해 항우울효과가 신속하게 나타나는 것이 특징적이다. 특히 ketamine의 정맥투여는 치료저항성 우울증 환자에서도 투여 2시간 이내에 신속하게 항우울효과가 유의하게 나타나고, 한 번의 투여가 일주일간 효과가 유의하게 지속되는 결과를 보였다.
제안 방법
현재의 우울증 치료의 한계점들을 극복하기 위한 다양한 시도들을 살펴보았다(Table 1). 뇌염증반응(neuroinflammation) 조절제가 항우울제로의 가능성이 제기됨에 따라 NSAID 계열의 aspirin나 celecoxib가 관심을 받고 있고, TNF- α 길항제 중에서 infliximab도 항우울효과가 확인되고 있으며, 천연물 중에서 오메가 3(omega 3)나 컬큐민 (curcumin)도 항우울효과가 관심을 받고 있으며, tzetracycline 계열의 항생제에 속하는 doxycycline과 minocylcine도 항우울효과가 있는 것으로 조사되고 있다.
성능/효과
99)103) μ 수용체 효현제이고 κ 수용체 길항제인 buprenorphine은 치료저항성 주요우울장애환자를 대상으로 한 개방성 연구에서 항우울효과를 지니는 것으로 확인되었다.104) 50세 이상의 연령의 치료저항성 주요우울장애환자를 대상으로 한 개방성 연구에서도 소량의 buprenorphine(0.4 mg/day)이 항우울효과를 지니는 것이 확인되었다.105) 이후 buprenorphine은 이중맹검 무작위 대조군 연구가 시행된 것으로 알려졌으나 아직 그 결과가 보고되지는 않았다(NCT01407575).
132) 반면에 galanin 수용체 길항제인 M40은 GAL2 수용체를 통해 강제수영실험에서 fluoxetine의 항우울효과를 감소시켰다.132) GAL2 수용체 효현제는 그 자체로서 항우울효과를 지닐 수도 있지만, 기존의 우울증 치료효과를 매개할 가능성도 있겠다. 이처럼 GAL3 수용체 길항제와 GAL2 수용체 효현제는 항우울효과를 지닐 가능성이 제기되고 있으나 우울증 환자에서 GAL 조절 약제의 항우울효과를 입증한 연구는 아직 시행되지 않았다.
27) 치료저항성 우울증 환자를 대상으로 infliximab의 정맥투여의 항우울효과를 확인하기 위한 무작위 대조군 연구에서 infliximab(5 mg/kg)이 위약과 항우울효과의 유의한 차이를 보이지 못했지만, 염증반응의 지표인 hsCRP의 값(5 mg/dL 이상)이 높은 군에서는 항우울효과가 유의하게 확인되었다.28)
46)47) 활성산소(reactive oxygen species, ROS) 나 활성질소(reactive nitrogen species, RNS)들이 세포사멸경로(apoptotic pathway)를 활성화 시킬 수 있고, 반대로 글루타치온(glutathione), 글루타치온 과산화제(glutathione peroxidase), 카탈라제(catalase), superoxide dismutase(SOD), 멜라토닌(melatonin), 코엔자임Q10(coenzyme Q10) 등과 같은 항산화물질들은 활성산소와 활성질소에 의한 세포사멸을 보호할 수 있다.47-50) 이처럼 활성물질들이 뇌세포의 DNA나 RNA 또는 단백질이나 지질의 손상을 일으켜 미토콘드리아의 기능을 저하시키거나 신경가소성(neuroplasticity)을 감소시켜 우울증을 일으킬 수 있다.
53) NAC는 다양한 작용을 하는 것으로 알려져 있으며, 염증성 사이토카인을 감소시키거나, 글루타메이트 신경회로를 조절하거나, 신경세포 사멸을 감소시키고, 신경세포발생 (neuro-genesis)을 증가시킬 수 있다.53) NAC 는 주요우울증 환자에서 기존의 항우울제에 병합하였을 때, 12주째에는 위약에 비해 항우울효과가 유의한 차이가 없었으나 16주에는 유의한 것으로 조사되었다.54) 한편, 항염증효과를 지닌 minocycline은 항산화효과도 강력한 것으로 알려져 있어 minocycline의 항우울효과가 항산화효과에 의한 것일 가능성도 제기되고 있다.
61) 그리고, scopolamine 정맥투여의 빠르고 강력한 항우울효과는 이후에 시행된 이중맹검 무작위대조군 연구에서도 재확인되었다.62) Scopolamine 은 정맥투여뿐만 아니라 경구요법도 효과가 확인되었다. 심한 주요우울장애환자에서 citalopram에 부가요법으로 scopolamine을 사용한 이중맹검 무작위 대조군 연구에서도 항우울효과와 안정성이 입증된 바가 있다.
65) 치료저항성 우울증 환자를 대상으로 니코틴성 항콜린성 약물인 mecamylamine을 사용한 무작위 대조군 연구에서 SSRI를 단독으로 사용한 경우에 비해 SSRI와 mecamylamine을 병합해서 사용한 경우가 항우울효과가 유의하게 큰 것이 확인되었다.66) 또한 치료저항성 우울증을 가진 흡연환자에서 니코틴성 항콜린성 약물에 해당하는 varenicline을 기존의 항우울치료방법에 병합해서 사용하였을 때 우울증상을 유의하게 감소시키고, 금연을 촉진시키는 결과를 보였다.
76) 주요우울증과 양극성우울증 환자에서 ketamine 정맥투여의 항우울효과를 조사한 7개의 이중맹검 무작위 대조군 연구들과 비강내 ketamine 투여의 항우울효과를 조사한 1개의 무작위 대조군 연구를 메타분석한 결과에 서 1일째 항우울효과가 유의하게 입증되었다.76) Ketamine은 다른 약제들에 비해 항우울효과가 신속하게 나타나는 것이 특징적이다.
85) Riluzole은 나트륨 이온수용체를 차단하여 글루타메이트의 분비를 억제하고, 성상교세포(astrocyte)에 의한 글루타메이트의 재흡수를 촉진시키는 것으로 알려져 있다.85) 치료저항성 우울증 환자에서 시행된 개방성 연구에서 3주부터 6주째까지 항우울효과가 유의하게 지속되었다.86) 또다른 치료저항성 우울증 환자를 대상으로 한 개방성 연구에서도 6주에서 12주 동안 riluzole을 사용하였을 때 항우울효과가 유의하게 지속되었다.
89) 특히, 78% 의 환자에서 한 번의 정맥투여로 인해 일주일 이상 항우울효과가 지속된 것으로 확인되었다.89) NMDA 수용체의 또 다른 길항제인 AZD6765도 치료저항성 주요우울증 환자에서 항우울효과를 보였다.90) 또한 NMDA 수용체의 부분 길항제로 알려진 D-cyclosporine(NCT00408031)이나 NR2B 선택적 길항제인 EVT 101(NCT01128452), NMDA 수용체의 glycine 부위의 부분 길항제인 GL-YX-13(NCT01234558)은 현재 임상시험이 시행 중이다.
89) 치료저항성 우울증 환자에서 시행된 이중맹검 무작위 대조군 연구에서 paroxetine의 병합요법으로 CP-101606 정맥투여를 시행하였을 때 위약에 비해서 효과적이었다.89) 특히, 78% 의 환자에서 한 번의 정맥투여로 인해 일주일 이상 항우울효과가 지속된 것으로 확인되었다.89) NMDA 수용체의 또 다른 길항제인 AZD6765도 치료저항성 주요우울증 환자에서 항우울효과를 보였다.
GAL3 수용체의 길항제인 SNAP 37889와 SNAP 398299는 동물실험에서 강제수영시험 시 부동자세(immobility)를 감소시키고, 수영시간을 증가시켜 항우울효과가 확인되었다.131) 특히, SNAP 37889 는 투여 14일째 사회적인 활동 시간이 증가하고, 21일째 이후에는 강제수영시험에서 항우울효과가 지속되었다.
NSAID 중에서 cyclooxygenase-1(COX-1)과 cyclooxy-genase-2(이하 COX-2)의 비가역적 억제제로 알려져 있는 aspirin(acetyl-salicylic acid)은 여러 임상연구들에서 기존의 항우울치료에 병합요법으로 사용하였을 때 항우울효과가 있는 것으로 확인되었다.24) 뿐만 아니라 COX-2 선택적 억제제에 해당하는 celecoxib도 우울증 환자들을 대상으로 한 여러 임상연구들에서 기존의 항우울제에 병합요법으로 사용되었을 때 항우울효과를 지니는 것으로 조사되었다.
76) Ketamine은 다른 약제들에 비해 항우울효과가 신속하게 나타나는 것이 특징적이다. 특히 ketamine의 정맥투여는 치료저항성 우울증 환자에서도 투여 2시간 이내에 신속하게 항우울효과가 유의하게 나타나고, 한 번의 투여가 일주일간 효과가 유의하게 지속되는 결과를 보였다.77) 치료저항성 우울증 환자를 대상으로 ketamine의 항우울효과를 조사하기 위한 임상시험들은 현재도 다수 진행 중에 있다(NCT01920555, NCT01304147, NCT01179009, NCT00768430, NCT01945047, NCT01-627782, NCT01582945, NCT01613820).
후속연구
97) 그리고 1950년대 초반에는 주요우울장애의 치료를 위해서 사용되기도 했지만, 중독의 위험성 때문에 후속 연구가 활발하지 못했다.98) 최근에는 반감기가 길어지고, 길항제와 효현제의 기전을 동시에 가진 마약성 약제들이 개발되면서 의존이나 내성의 문제가 감소되어 주요우울장애의 치료에서 다시금 시도되고 있다.
치료 저항성 우울증을 극복하기 위해 갑상선 호르몬이나 양극성장애에서 사용하는 항정신병약물과 기분조절제를 우울증 치료에 이용함으로써 치료 저항성 우울증의 치료반응을 조금 더 높이기는 하였지만, 그 역시 한계가 있다.6) 항정신병약물과 기분조절제의 장기 사용에 따른 부작용의 발생 위험성이 문제가 될 수 있고, 이러한 약물을 사용하더라도 여전히 우울증상이 관해에 이르지 못하는 경우가 있다.
신경펩타이드 조절제도 잠재적인 항우울제로서의 가능성을 지니고 있으며, substance P의 NK 1 길항제인 aprepitant(MK-0869)의 관심을 받았고, 비강내 neuropeptide Y 투여도 항우울제로서의 관심을 받고 있으며, galanin도 GAL3 수용체의 길항제인 SNAP 37889 나 SNAP 398299, GAL2 수용체 길항제인 M40들이 항우울효과를 지니는 것으로 연구되고 있다. 향후 이러한 잠재적인 항우울제들의 항우울효과가 임상시험들에서 반복적으로 확인되어 새로운 항우울제로 개발되기를 기대하며, 이러한 항우울제의 개발이 현재의 우울증 치료의 한계점들을 극복하여 우울증의 약물치료가 한층 더 발전하게 되는 초석이 되기를 전망한다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
뇌의 염증반응은 우울증과 어떤 관련이 있는가?
뇌의 염증반응 (neuroinflammation) 이 우울증의 병태생리와 관련이 있다는 연구들이 있다.16) 뇌에서 염증성 사이토카인(inflammatory cytokines)이 증가하게 되면, indolamine 2,3-dioxygenase(IDO) 효소를 증가시켜 세로토닌(serotonin)의 전구물질인 트립토판(tryptophan)을 키누레닌(kynurenine)으로 대사시키게 되므로, 결과적으로는 세로토닌의 농도를 감소시키게 되어 우울증을 유발할 수 있다.17)18) 또한 tumor necrosis factor-alpha( 이하 TNF- α ) 나 inteleukin-1 β(IL-1 β )와 같은 염증성 사이토카인이 신경교세포(microglia)를 과활성화시키게 되어 신경가소성(neuroplasticity)을 감소시키고, 결과적으로는 기분조절과 관련된 신경회로의 기능을 저하시켜 우울증을 유발할 수 있다.19)20) 또한 신경교세포의 과활성화는 글루타메이트(glutamate) 수용체를 활성화시키는 방향으로도 작용하여 우울증을 유발하기도 한다.19)21) 뿐만 아니라 염증성 사이토카인은 HPA 축을 활성화시키고, 억제성 되먹이기전(inhibitory feedback loop)을 억제하여 코티솔(cortisol)을 증가시키게 되어 신경가소성을 감소시켜 우울증을 유발할 수도 있다.22) 또한 HPA 축이 활성화되면 트립토판을 대사하는 tryptophan 2,3-dioxygenase(TDO) 효소를 활성화시켜 트립토판을 감소시키기 때문에 우울증이 유발될 수 있다.23) 이처럼 뇌의 염증반응이 우울증과 관련이 있기 때문에 non-steroidal anti-inflammatory drugs(이하 NSAID) 나 TNF- α 길항제나 오메가 3(omega 3)나 컬큐민(curcumin) 등과 같은 항염증제(anti-inflammatory agent)가 항우울제로 작용할 수 있다.
글루타티온의 전구물질인 NAC은 무슨 기능을 하는가?
최근 잠재적인 항우울제로 주목을 받는 항산화제로는 글루타치온의 전구물질인 N-acetylcysteine(이하 NAC)이다.53) NAC는 다양한 작용을 하는 것으로 알려져 있으며, 염증성 사이토카인을 감소시키거나, 글루타메이트 신경회로를 조절하거나, 신경세포 사멸을 감소시키고, 신경세포발생 (neuro-genesis)을 증가시킬 수 있다.53) NAC 는 주요우울증 환자에서 기존의 항우울제에 병합하였을 때, 12주째에는 위약에 비해 항우울효과가 유의한 차이가 없었으나 16주에는 유의한 것으로 조사되었다.
뇌세포에 작용하는 산화적 스트레스는 우울증과 어떤 관련이 있는가?
46)47) 활성산소(reactive oxygen species, ROS) 나 활성질소(reactive nitrogen species, RNS)들이 세포사멸경로(apoptotic pathway)를 활성화 시킬 수 있고, 반대로 글루타치온(glutathione), 글루타치온 과산화제(glutathione peroxidase), 카탈라제(catalase), superoxide dismutase(SOD), 멜라토닌(melatonin), 코엔자임Q10(coenzyme Q10) 등과 같은 항산화물질들은 활성산소와 활성질소에 의한 세포사멸을 보호할 수 있다.47-50) 이처럼 활성물질들이 뇌세포의 DNA나 RNA 또는 단백질이나 지질의 손상을 일으켜 미토콘드리아의 기능을 저하시키거나 신경가소성(neuroplasticity)을 감소시켜 우울증을 일으킬 수 있다.51-52) 반면에 항산화물질들은 활성물질로부터 세포의 손상을 차단하고 신경가소성을 증가시켜 항우울효과를 지닐 수 있다.47-50)
참고문헌 (132)
Lopez-Munoz F, Alamo C, Juckel G, Assion HJ. Half a century of antidepressant drugs: on the clinical introduction of monoamine oxidase inhibitors, tricyclics, and tetracyclics. Part I: monoamine oxidase inhibitors. J Clin Psychopharmacol 2007;27:555-559.
Nierenberg AA, Katz J, Fava M. A critical overview of the pharmacologic management of treatment-resistant depression. Psychiatr Clin North Am 2007;30:13-29.
Nelson JC. Optimizing outcomes in major depressive disorder via augmentation therapy--focus on the role of atypical antipsychotics. Foreword. CNS Drugs 2013;27 Suppl 1:S3-S4.
Uher R, Mors O, Rietschel M, Rajewska-Rager A, Petrovic A, Zobel A, et al. Early and delayed onset of response to antidepressants in individual trajectories of change during treatment of major depression: a secondary analysis of data from the Genome-Based Therapeutic Drugs for Depression (GENDEP) study. J Clin Psychiatry 2011; 72:1478-1484.
Mrazek DA, Hornberger JC, Altar CA, Degtiar I. A review of the clinical, economic, and societal burden of treatment-resistant depression: 1996-2013. Psychiatr Serv 2014;65:977-987.
Guaiana G, Gupta S, Chiodo D, Davies SJ, Haederle K, Koesters M. Agomelatine versus other antidepressive agents for major depression. Cochrane Database Syst Rev 2013;12:CD008851.
Hillhouse TM, Porter JH. A brief history of the development of antidepressant drugs: from monoamines to glutamate. Exp Clin Psychopharmacol 2015;23:1-21.
Papakostas GI, Ionescu DF. Towards new mechanisms: an update on therapeutics for treatment-resistant major depressive disorder. Mol Psychiatry 2015;20:1142-1150.
Rosenblat JD, Cha DS, Mansur RB, McIntyre RS. Inflamed moods: a review of the interactions between inflammation and mood disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2014;53:23-34.
Capuron L, Ravaud A, Neveu PJ, Miller AH, Maes M, Dantzer R. Association between decreased serum tryptophan concentrations and depressive symptoms in cancer patients undergoing cytokine therapy. Mol Psychiatry 2002;7:468-473.
Miller AH, Haroon E, Raison CL, Felger JC. Cytokine targets in the brain: impact on neurotransmitters and neurocircuits. Depress Anxiety 2013;30:297-306.
Berk M, Dean O, Drexhage H, McNeil JJ, Moylan S, O'Neil A, et al. Aspirin: a review of its neurobiological properties and therapeutic potential for mental illness. BMC Med 2013;11:74.
Faridhosseini F, Sadeghi R, Farid L, Pourgholami M. Celecoxib: a new augmentation strategy for depressive mood episodes. A systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Hum Psychopharmacol 2014;29:216-223.
Na KS, Lee KJ, Lee JS, Cho YS, Jung HY. Efficacy of adjunctive celecoxib treatment for patients with major depressive disorder: a metaanalysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2014;48:79-85.
Raison CL, Rutherford RE, Woolwine BJ, Shuo C, Schettler P, Drake DF, et al. A randomized controlled trial of the tumor necrosis factor antagonist infliximab for treatment-resistant depression: the role of baseline inflammatory biomarkers. JAMA Psychiatry 2013; 70:31-41.
Calder PC. The relationship between the fatty acid composition of immune cells and their function. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2008;79:101-108.
Gertsik L, Poland RE, Bresee C, Rapaport MH. Omega-3 fatty acid augmentation of citalopram treatment for patients with major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol 2012;32:61-64.
Jazayeri S, Tehrani-Doost M, Keshavarz SA, Hosseini M, Djazayery A, Amini H, et al. Comparison of therapeutic effects of omega-3 fatty acid eicosapentaenoic acid and fluoxetine, separately and in combination, in major depressive disorder. Aust N Z J Psychiatry 2008; 42:192-198.
Peet M, Horrobin DF. A dose-ranging study of the effects of ethyleicosapentaenoate in patients with ongoing depression despite apparently adequate treatment with standard drugs. Arch Gen Psychiatry 2002;59:913-919.
Lopresti AL, Hood SD, Drummond PD. Multiple antidepressant potential modes of action of curcumin: a review of its anti-inflammatory, monoaminergic, antioxidant, immune-modulating and neuroprotective effects. J Psychopharmacol 2012;26:1512-1524.
Lopresti AL, Maes M, Maker GL, Hood SD, Drummond PD. Curcumin for the treatment of major depression: a randomised, doubleblind, placebo controlled study. J Affect Disord 2014;167:368-375.
Sanmukhani J, Anovadiya A, Tripathi CB. Evaluation of antidepressant like activity of curcumin and its combination with fluoxetine and imipramine: an acute and chronic study. Acta Pol Pharm 2011;68: 769-775.
Bergman J, Miodownik C, Bersudsky Y, Sokolik S, Lerner PP, Kreinin A, et al. Curcumin as an add-on to antidepressive treatment: a randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot clinical study. Clin Neuropharmacol 2013;36:73-77.
Sanmukhani J, Satodia V, Trivedi J, Patel T, Tiwari D, Panchal B, et al. Efficacy and safety of curcumin in major depressive disorder: a randomized controlled trial. Phytother Res 2014;28:579-585.
Levine J, Cholestoy A, Zimmerman J. Possible antidepressant effect of minocycline. Am J Psychiatry 1996;153:582.
Mello BS, Monte AS, McIntyre RS, Soczynska JK, Custodio CS, Cordeiro RC, et al. Effects of doxycycline on depressive-like behavior in mice after lipopolysaccharide (LPS) administration. J Psychiatr Res 2013;47:1521-1529.
Savitz J, Preskorn S, Teague TK, Drevets D, Yates W, Drevets W. Minocycline and aspirin in the treatment of bipolar depression: a protocol for a proof-of-concept, randomised, double-blind, placebocontrolled, 2x2 clinical trial. BMJ Open 2012;2:e000643.
ClinicalTrials.gov [homepage on the Internet]. Open Study Assessing the Feasibility of Minocycline in Patients With Unipolar Depression [updated 2012 Jul 3; cited 2015 Dec 31]. Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01574742.
ClinicalTrials.gov [homepage on the Internet]. Minocycline and Aspirin in the Treatment of Bipolar Depression (Minocycline) [updated 2015 Oct 28; cited 2011 Mar 28]. Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01429272.
ClinicalTrials.gov [homepage on the Internet]. Minocycline for Bipolar Depression [updated 2015 Aug 4; cited 2015 Dec 31]. Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01514422.
ClinicalTrials.gov [homepage on the Internet]. Evaluating the Efficacy of Adjunctive Minocycline for the Treatment of Bipolar Depression [updated 2015 Jul 25; cited 2015 Dec 31]. Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01403662.
Rawdin BJ, Mellon SH, Dhabhar FS, Epel ES, Puterman E, Su Y, et al. Dysregulated relationship of inflammation and oxidative stress in major depression. Brain Behav Immun 2013;31:143-152.
Anderson G, Berk M, Dean O, Moylan S, Maes M. Role of immuneinflammatory and oxidative and nitrosative stress pathways in the etiology of depression: therapeutic implications. CNS Drugs 2014;28:1-10.
Pompella A, Visvikis A, Paolicchi A, De Tata V, Casini AF. The changing faces of glutathione, a cellular protagonist. Biochem Pharmacol 2003;66:1499-1503.
Aboul-Fotouh S. Coenzyme Q10 displays antidepressant-like activity with reduction of hippocampal oxidative/nitrosative DNA damage in chronically stressed rats. Pharmacol Biochem Behav 2013; 104:105-112.
Morris G, Anderson G, Berk M, Maes M. Coenzyme Q10 depletion in medical and neuropsychiatric disorders: potential repercussions and therapeutic implications. Mol Neurobiol 2013;48:883-903.
Acuna-Castroviejo D, Martin M, Macias M, Escames G, Leon J, Khaldy H, et al. Melatonin, mitochondria, and cellular bioenergetics. J Pineal Res 2001;30:65-74.
Lee SY, Lee SJ, Han C, Patkar AA, Masand PS, Pae CU. Oxidative/nitrosative stress and antidepressants: targets for novel antidepressants. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2013;46:224-235.
Berk M, Dean OM, Cotton SM, Jeavons S, Tanious M, Kohlmann K, et al. The efficacy of adjunctive N-acetylcysteine in major depressive disorder: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2014;7:628-636.
Soczynska JK, Mansur RB, Brietzke E, Swardfager W, Kennedy SH, Woldeyohannes HO, et al. Novel therapeutic targets in depression: minocycline as a candidate treatment. Behav Brain Res 2012;235:302-317.
Janowsky DS, Risch C, Parker D, Huey L, Judd L. Increased vulnerability to cholinergic stimulation in affective-disorder patients [proceedings]. Psychopharmacol Bull 1980;16:29-31.
Dilsaver SC. Pharmacologic induction of cholinergic system up-regulation and supersensitivity in affective disorders research. J Clin Psychopharmacol 1986;6:65-74.
Rami A, Krieglstein J. Muscarinic-receptor antagonist scopolamine rescues hippocampal neurons from death induced by glutamate. Brain Res 1998;788:323-326.
Furey ML, Drevets WC. Antidepressant efficacy of the antimuscarinic drug scopolamine: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Arch Gen Psychiatry 2006;63:1121-1129.
Khajavi D, Farokhnia M, Modabbernia A, Ashrafi M, Abbasi SH, Tabrizi M, et al. Oral scopolamine augmentation in moderate to severe major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2012;73:1428-1433.
ClinicalTrials.gov [homepage on the Internet]. Ketamine and Scopolamine Infusions for Treatment-resistant Major Depressive Disorder [updated 2015 Jan 26; cited 2015 Dec 31]. Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01613820.
Philip NS, Carpenter LL, Tyrka AR, Price LH. Nicotinic acetylcholine receptors and depression: a review of the preclinical and clinical literature. Psychopharmacology (Berl) 2010;212:1-12.
McAllister-Williams RH, Ferrier IN, Young AH. Mood and neuropsychological function in depression: the role of corticosteroids and serotonin. Psychol Med 1998;28:573-584.
Jahn H, Schick M, Kiefer F, Kellner M, Yassouridis A, Wiedemann K. Metyrapone as additive treatment in major depression: a double-blind and placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 2004;61:1235-1244.
ClinicalTrials.gov [homepage on the Internet]. Antiglucocorticoid Augmentation of antiDepressants in Depression (ADD) [updated 2014 Jul 16; cited 2015 Dec 31]. Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01375920.
Cardoso C, Kingdon D, Ellenbogen MA. A meta-analytic review of the impact of intranasal oxytocin administration on cortisol concentrations during laboratory tasks: moderation by method and mental health. Psychoneuroendocrinology 2014;49:161-170.
ClinicalTrials.gov [homepage on the Internet]. Oxytocin and Tibolone Adjuncts in Treatment Resistant Depression-A Pilot Study [updated 2012 Jan 15; cited 2015 Dec 31]. Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01239888.
Hashimoto K. Emerging role of glutamate in the pathophysiology of major depressive disorder. Brain Res Rev 2009;61:105-123.
McGirr A, Berlim MT, Bond DJ, Fleck MP, Yatham LN, Lam RW. A systematic review and meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials of ketamine in the rapid treatment of major depressive episodes. Psychol Med 2015;45:693-704.
Zarate CA Jr, Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA, et al. A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Arch Gen Psychiatry 2006;63:856-864.
ClinicalTrials.gov [homepage on the Internet]. Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Ketamine Therapy in Treatment-Resistant Depression (TRD) [updated 2015 Aug 18; cited 2015 Dec 31]. Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01920555.
ClinicalTrials.gov [homepage on the Internet]. Intranasal Ketamine in Treatment-Resistant Depression [updated 2014 Nov 17; cited 2011 Mar 28]. Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01304147.
ClinicalTrials.gov [homepage on the Internet]. Treatment Resistant Depression (Pilot) [updated 2015 Nov 17; cited 2015 Dec 31]. Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01179009.
ClinicalTrials.gov [homepage on the Internet]. Optimization of IV Ketamine for Treatment Resistant Depression [updated 2013 Dec 27; cited 2015 Dec 31]. Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00768430.
ClinicalTrials.gov [homepage on the Internet]. Action of Ketamine in Treatment-Resistant Depression [updated 2014 May 6; cited 2015 Dec 31]. Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01-945047.
ClinicalTrials.gov [homepage on the Internet]. A Study of Ketamine in Patients With Treatment-resistant Depression [updated 2015 Feb 2; cited 2015 Dec 31]. Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01627782.
ClinicalTrials.gov [homepage on the Internet]. Ketamine Infusion for Treatment-resistant Major Depressive Disorder [updated 2015 Apr 6; cited 2015 Dec 31]. Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01582945.
Owen RT. Glutamatergic approaches in major depressive disorder: focus on ketamine, memantine and riluzole. Drugs Today (Barc) 2012;48:469-478.
Zarate CA Jr, Payne JL, Quiroz J, Sporn J, Denicoff KK, Luckenbaugh D, et al. An open-label trial of riluzole in patients with treatment-resistant major depression. Am J Psychiatry 2004;161:171-174.
ClinicalTrials.gov [homepage on the Internet]. Efficacy and Tolerability of Riluzole in Treatment Resistant Depression [updated 2015 Feb 2; cited 2015 Dec 31]. Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01204918.
Preskorn SH, Baker B, Kolluri S, Menniti FS, Krams M, Landen JW. An innovative design to establish proof of concept of the antidepressant effects of the NR2B subunit selective N-methyl-D-aspartate antagonist, CP-101,606, in patients with treatment-refractory major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol 2008;28:631-637.
Zarate CA Jr, Mathews D, Ibrahim L, Chaves JF, Marquardt C, Ukoh I, et al. A randomized trial of a low-trapping nonselective Nmethyl-D-aspartate channel blocker in major depression. Biol Psychiatry 2013;74:257-264.
ClinicalTrials.gov [homepage on the Internet]. D-cycloserine for Major Depressive Disorder [updated 2012 Aug 2; cited 2015 Dec 31]. Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00408031.
ClinicalTrials.gov [homepage on the Internet]. Safety and Efficacy of EVT 101 in Treatment-Resistant Depression [updated 2016 Jan 4; cited 2015 Dec 31]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01128452?termNCT01128452.&rank1.
ClinicalTrials.gov [homepage on the Internet]. Single IV Dose of GLYX-13 in Patients With Treatment-Resistant Depression [updated 2012 Sep 10; cited 2015 Dec 31]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01234558.
Nations KR, Bursi R, Dogterom P, Ereshefsky L, Gertsik L, Mant T, et al. Maximum tolerated dose evaluation of the AMPA modulator Org 26576 in healthy volunteers and depressed patients: a summary and method analysis of bridging research in support of phase II dose selection. Drugs R D 2012;12:127-139.
ClinicalTrials.gov [homepage on the Internet]. MARIGOLD Study: A Study of RO4917523 Versus Placebo as Adjunctive Therapy in Patients With Major Depressive Disorder and an Inadequate Response to Ongoing Antidepressant Therapy [updated 2016 Feb 1; cited 2015 Dec 31]. Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT-01437657.
Berrocoso E, Sanchez-Blazquez P, Garzon J, Mico JA. Opiates as antidepressants. Curr Pharm Des 2009;15:1612-1622.
Torregrossa MM, Isgor C, Folk JE, Rice KC, Watson SJ, Woods JH. The delta-opioid receptor agonist (+)BW373U86 regulates BDNF mRNA expression in rats. Neuropsychopharmacology 2004;29:649-659.
Torregrossa MM, Jutkiewicz EM, Mosberg HI, Balboni G, Watson SJ, Woods JH. Peptidic delta opioid receptor agonists produce antidepressant-like effects in the forced swim test and regulate BDNF mRNA expression in rats. Brain Res 2006;1069:172-181.
Gerra G, Borella F, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Bubici C, et al. Buprenorphine versus methadone for opioid dependence: predictor variables for treatment outcome. Drug Alcohol Depend 2004;75:37-45.
Karp JF, Butters MA, Begley AE, Miller MD, Lenze EJ, Blumberger DM, et al. Safety, tolerability, and clinical effect of low-dose buprenorphine for treatment-resistant depression in midlife and older adults. J Clin Psychiatry 2014;75:e785-e793.
ClinicalTrials.gov [homepage on the Internet]. Buprenorphine for Treatment Resistant Depression (BUP-TRD) [updated 2014 Jan 17; cited 2015 Dec 31]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01407575?termNCT01407575&rank1.
Holmes A, Heilig M, Rupniak NM, Steckler T, Griebel G. Neuropeptide systems as novel therapeutic targets for depression and anxiety disorders. Trends Pharmacol Sci 2003;24:580-588.
Blier P, Gobbi G, Haddjeri N, Santarelli L, Mathew G, Hen R. Impact of substance P receptor antagonism on the serotonin and norepinephrine systems: relevance to the antidepressant/anxiolytic response. J Psychiatry Neurosci 2004;29:208-218.
Kramer MS, Cutler N, Feighner J, Shrivastava R, Carman J, Sramek JJ, et al. Distinct mechanism for antidepressant activity by blockade of central substance P receptors. Science 1998;281:1640-1645.
Kramer MS, Winokur A, Kelsey J, Preskorn SH, Rothschild AJ, Snavely D, et al. Demonstration of the efficacy and safety of a novel substance P (NK1) receptor antagonist in major depression. Neuropsychopharmacology 2004;29:385-392.
Keller M, Montgomery S, Ball W, Morrison M, Snavely D, Liu G, et al. Lack of efficacy of the substance p (neurokinin1 receptor) antagonist aprepitant in the treatment of major depressive disorder. Biol Psychiatry 2006;59:216-223.
Michel MC, Beck-Sickinger A, Cox H, Doods HN, Herzog H, Larhammar D, et al. XVI. International Union of Pharmacology recommendations for the nomenclature of neuropeptide Y, peptide YY, and pancreatic polypeptide receptors. Pharmacol Rev 1998; 50:143-150.
Jolicoeur FB, Bouali SM, Fournier A, St-Pierre S. Mapping of hypothalamic sites involved in the effects of NPY on body temperature and food intake. Brain Res Bull 1995;36:125-129.
Antonijevic IA, Murck H, Bohlhalter S, Frieboes RM, Holsboer F, Steiger A. Neuropeptide Y promotes sleep and inhibits ACTH and cortisol release in young men. Neuropharmacology 2000;39:1474- 1481.
Heilig M, McLeod S, Brot M, Heinrichs SC, Menzaghi F, Koob GF, et al. Anxiolytic-like action of neuropeptide Y: mediation by Y1 receptors in amygdala, and dissociation from food intake effects. Neuropsychopharmacology 1993;8:357-363.
Redrobe JP, Dumont Y, Fournier A, Quirion R. The neuropeptide Y (NPY) Y1 receptor subtype mediates NPY-induced antidepressant-like activity in the mouse forced swimming test. Neuropsychopharmacology 2002;26:615-624.
Antunes MS, Ruff JR, de Oliveira Espinosa D, Piegas MB, de Brito ML, Rocha KA, et al. Neuropeptide Y administration reverses tricyclic antidepressant treatment-resistant depression induced by ACTH in mice. Horm Behav 2015;73:56-63.
Serova LI, Laukova M, Alaluf LG, Pucillo L, Sabban EL. Intranasal neuropeptide Y reverses anxiety and depressive-like behavior impaired by single prolonged stress PTSD model. Eur Neuropsychopharmacol 2014;24:142-147.
ClinicalTrials.gov [homepage on the Internet]. Intranasal Administration of Neuropeptide Y in Healthy Male Volunteers (NPY) [updated 2012 Dec 10; cited 2015 Dec 31]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00748956?termNCT00748956.&rank1.
ClinicalTrials.gov [homepage on the Internet]. A Dose Escalation Study of Intranasal Neuropeptide Y in Post Traumatic Stress Disorder (PTSD) [updated 2015 Sep 21; cited 2015 Dec 31]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01533519?termNCT 01533519.&rank1.
Lu X, Sharkey L, Bartfai T. The brain galanin receptors: targets for novel antidepressant drugs. CNS Neurol Disord Drug Targets 2007; 6:183-192.
Wrenn CC, Crawley JN. Pharmacological evidence supporting a role for galanin in cognition and affect. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2001;25:283-299.
Kuteeva E, Wardi T, Hokfelt T, Ogren SO. Galanin enhances and a galanin antagonist attenuates depression-like behaviour in the rat. Eur Neuropsychopharmacol 2007;17:64-69.
Kuteeva E, Wardi T, Lundstrom L, Sollenberg U, Langel U, Hokfelt T, et al. Differential role of galanin receptors in the regulation of depression-like behavior and monoamine/stress-related genes at the cell body level. Neuropsychopharmacology 2008;33:2573-2585.
Swanson CJ, Blackburn TP, Zhang X, Zheng K, Xu ZQ, Hokfelt T, et al. Anxiolytic- and antidepressant-like profiles of the galanin-3 receptor (Gal3) antagonists SNAP 37889 and SNAP 398299. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:17489-1794.
Lu X, Barr AM, Kinney JW, Sanna P, Conti B, Behrens MM, et al. A role for galanin in antidepressant actions with a focus on the dorsal raphe nucleus. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:874-879.
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.