DNA의 손상은 암이 발병하는데 있어 가장 중요한 원인중에 하나이다. 많은 환경적 요인에 의해 생성이 되는 DNA의 손상에 대한 세포의 반응은 크게 DNA 손상 복구 기작을 통한 생명 유지와 세포사멸 경로를 통하여 손상된 세포를 제거하는 방식으로 나뉘어 진다. 이러한 방식은 세포를 유지 및 제거 함으로서 신체의 항상성을 유지하고자 함에 있다. 항상성 유지 과정이 정상적으로 이루어 지지 않을 경우 작게는 세포 단위에서 크게는 생명에 이르기까지 위협을 받게 된다. 본 연구는 DNA손상 복구에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있는 MCPH1유전자의 ...
DNA 손상에서 Caspase와 MCPH1의 영향
경희대학교 대학원 기초의과학과 조용화 지도교수: 윤경식
DNA의 손상은 암이 발병하는데 있어 가장 중요한 원인중에 하나이다. 많은 환경적 요인에 의해 생성이 되는 DNA의 손상에 대한 세포의 반응은 크게 DNA 손상 복구 기작을 통한 생명 유지와 세포사멸 경로를 통하여 손상된 세포를 제거하는 방식으로 나뉘어 진다. 이러한 방식은 세포를 유지 및 제거 함으로서 신체의 항상성을 유지하고자 함에 있다. 항상성 유지 과정이 정상적으로 이루어 지지 않을 경우 작게는 세포 단위에서 크게는 생명에 이르기까지 위협을 받게 된다. 본 연구는 DNA손상 복구에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있는 MCPH1유전자의 염기다형성을 통히 유방암과의 연관성, DNA손상을 통한 세포 사멸을 유도하는 고LET 방사선이 골육종에서의 세포 사멸 pathway를 알아보고자 하였다. 첫번 째 연구에서는 유방암(breast cancer)에서 DNA손상 복구에서 중요한 역할을 하는 MCPH1과의 연관성을 알아 보았다. 유방암은 주로 여성에게서 많이 일어나는 질병으로 현재 한국인 여성에서 2번째로 높은 발병률을 나타내는 암이다. 유방암은 서구형 질병중의 하나로 인식 되고 있으나, 최근의 연구결과에 의하면, 한국인의 경우 발병 연령이 서구에 비해 매우 낮은 것으로 조사되었다. 발병원인은 환경적 요인과 유전적인 요인으로 나뉘며, 특히 유전적인 요인으로는 BRCA1과 BRCA2 유전자의 변이에 의한 확률이 매우 높은 것으로 보고되어져 있다. 최근에 보고된 바에 의하면, MCPH1은 DNA손상 복구 기작에 있어 BRCA2를 조절하는 것으로 알려져 있고, 또한 유방암 환자의 샘플에서 MCPH1의 발현 감소와 함께 BRCA1이 비활성화 되는 것으로 보고 되었다. 본 연구는 유방암에서의 MCPH1유전자에서 염기다형성과의 연관성을 알아보고자 하였다. 이에 MCPH1에 존재하는 BRCT domain 중에 3번째 domain에 위치하는 모든 염기 다형성을 환자의 조직에서 MCPH1의 발현과의 연관성을 조사하였다. 그 결과, rs2912010, rs1057090, rs29012016 세개의 염기 다형성이 MCPH1의 발현과 연관성이 있음을 밝혔으며, 또한 염기 다형성이 ER의 발현과도 연관성이 있다는 결과를 밝혀냈다. 두번째 연구는 골육종(osteosarcoma)에서 고 LET 방사선의 일종인 중성자(neutron)에 의한 세포 사멸이 어떠한 과정을 통해 이루어지는지 알아보고자 했다. 저LET 방사선이 자유 라디칼에 의해 매게되는 간접효과에 의해 세포 사멸을 일으키는 반면, 고LET 방사선은 직접적인 파동으로 인한 DNA손상이 세포 사멸을 일으킴으로서 그 기전에 있어서 상당한 차이를 보인다. 본 연구는 고 LET 방사선이 일으키는 세포 사멸 기전의 방향성을 알아보고자 하였다. 그 결과, 고 LET 방서선은 caspase-3의 활성화를 통하여, apoptosis가 일어나는 것을 확인 할 수 있었으며, 이는 caspase-9에 의해 조절이 될 수 있음을 밝혀 내었다. 이에 유방암에서의 DNA손상을 복구 시키는 MCPH1의 염기 다형성을 통한 질병의 예후 판단과, 골육종에서 DNA손상을 직접적으로 일으키는 고 LET 방사선은 세포 사멸을 유도하여 질병의 치료와 연관이 있음을 알 수 있다. 하여 유방암과 골육종에 있어 DNA의 손상 복구 기작과 세포 사멸과정이 질병의 치료, 발병의 위험도와 예후를 연구하는데 있어 중요한 요인으로 작용할 것으로 생각된다.
DNA 손상에서 Caspase와 MCPH1의 영향
경희대학교 대학원 기초의과학과 조용화 지도교수: 윤경식
DNA의 손상은 암이 발병하는데 있어 가장 중요한 원인중에 하나이다. 많은 환경적 요인에 의해 생성이 되는 DNA의 손상에 대한 세포의 반응은 크게 DNA 손상 복구 기작을 통한 생명 유지와 세포사멸 경로를 통하여 손상된 세포를 제거하는 방식으로 나뉘어 진다. 이러한 방식은 세포를 유지 및 제거 함으로서 신체의 항상성을 유지하고자 함에 있다. 항상성 유지 과정이 정상적으로 이루어 지지 않을 경우 작게는 세포 단위에서 크게는 생명에 이르기까지 위협을 받게 된다. 본 연구는 DNA손상 복구에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있는 MCPH1유전자의 염기 다형성을 통히 유방암과의 연관성, DNA손상을 통한 세포 사멸을 유도하는 고LET 방사선이 골육종에서의 세포 사멸 pathway를 알아보고자 하였다. 첫번 째 연구에서는 유방암(breast cancer)에서 DNA손상 복구에서 중요한 역할을 하는 MCPH1과의 연관성을 알아 보았다. 유방암은 주로 여성에게서 많이 일어나는 질병으로 현재 한국인 여성에서 2번째로 높은 발병률을 나타내는 암이다. 유방암은 서구형 질병중의 하나로 인식 되고 있으나, 최근의 연구결과에 의하면, 한국인의 경우 발병 연령이 서구에 비해 매우 낮은 것으로 조사되었다. 발병원인은 환경적 요인과 유전적인 요인으로 나뉘며, 특히 유전적인 요인으로는 BRCA1과 BRCA2 유전자의 변이에 의한 확률이 매우 높은 것으로 보고되어져 있다. 최근에 보고된 바에 의하면, MCPH1은 DNA손상 복구 기작에 있어 BRCA2를 조절하는 것으로 알려져 있고, 또한 유방암 환자의 샘플에서 MCPH1의 발현 감소와 함께 BRCA1이 비활성화 되는 것으로 보고 되었다. 본 연구는 유방암에서의 MCPH1유전자에서 염기다형성과의 연관성을 알아보고자 하였다. 이에 MCPH1에 존재하는 BRCT domain 중에 3번째 domain에 위치하는 모든 염기 다형성을 환자의 조직에서 MCPH1의 발현과의 연관성을 조사하였다. 그 결과, rs2912010, rs1057090, rs29012016 세개의 염기 다형성이 MCPH1의 발현과 연관성이 있음을 밝혔으며, 또한 염기 다형성이 ER의 발현과도 연관성이 있다는 결과를 밝혀냈다. 두번째 연구는 골육종(osteosarcoma)에서 고 LET 방사선의 일종인 중성자(neutron)에 의한 세포 사멸이 어떠한 과정을 통해 이루어지는지 알아보고자 했다. 저LET 방사선이 자유 라디칼에 의해 매게되는 간접효과에 의해 세포 사멸을 일으키는 반면, 고LET 방사선은 직접적인 파동으로 인한 DNA손상이 세포 사멸을 일으킴으로서 그 기전에 있어서 상당한 차이를 보인다. 본 연구는 고 LET 방사선이 일으키는 세포 사멸 기전의 방향성을 알아보고자 하였다. 그 결과, 고 LET 방서선은 caspase-3의 활성화를 통하여, apoptosis가 일어나는 것을 확인 할 수 있었으며, 이는 caspase-9에 의해 조절이 될 수 있음을 밝혀 내었다. 이에 유방암에서의 DNA손상을 복구 시키는 MCPH1의 염기 다형성을 통한 질병의 예후 판단과, 골육종에서 DNA손상을 직접적으로 일으키는 고 LET 방사선은 세포 사멸을 유도하여 질병의 치료와 연관이 있음을 알 수 있다. 하여 유방암과 골육종에 있어 DNA의 손상 복구 기작과 세포 사멸과정이 질병의 치료, 발병의 위험도와 예후를 연구하는데 있어 중요한 요인으로 작용할 것으로 생각된다.
Microcephalin (MCPH1) has a crucial role in the DNA damage response by promoting the expression of checkpoint kinase1 (CHK1) and breast cancer susceptibility gene1 (BRCA1). The gene encodes the BRCT-domain containing protein microcephalin. Microcephalin expression is reduced in metastatic breast can...
Microcephalin (MCPH1) has a crucial role in the DNA damage response by promoting the expression of checkpoint kinase1 (CHK1) and breast cancer susceptibility gene1 (BRCA1). The gene encodes the BRCT-domain containing protein microcephalin. Microcephalin expression is reduced in metastatic breast cancer patients. And 29% of breast cancer patients had low MCPH1 expression in nucleus, particularly in high grade tumors and BRCA1-negative cases. MCPH1 polymorphism was analyzed by DNA sequencing on 102 breast cancer patients and 102 healthy controls. After performing continuous data analysis, it is revealed polymorphism is associated with negative for ER (rs2912010; p=0.032, rs1057090; p=0.027, rs2912016; p=0.024), and allele T in rs2912010 and rs1057090 is associated with increasing grade (rs2912010; p=0.040, rs1057090; p=0.043). MCPH1 immunohistochemistry was performed on 82 breast cancers prepared as tissue microarray and correlated with pathology and ER. Cytoplasmic MCPH1 expression increase with increasing grade (p=0.001) and ki-67 (p=0.001). An association with low nucleus MCPH1 expression was identified with allele T in rs2912010 (p=0.046). MCPH1 polymorphism and expression may be a useful biomarker for the identification of aggressive breast cancer.Osteosarcoma is the most common histological form of primary bone cancer. Standard therapy is combination chemotherapy and surgery. Despite the success of chemotherapy for osteosarcoma, it has one of the lowest survival rates in pediatric cancers. Novel therapeutic modalities need to be developed for osteosarcoma treatment. Radiation therapy of cancers is based upon the biological response of cells to ionizing radiation. Fast neutron therapy utilizes high energy neutrons typically greater than 20 MeV to treat cancer. We investigated the apoptosis effect of high-LET radiation (neutron) in osteosarcoma cells. Neutron induced cell apoptosis in human osteosarcoma. We found that protein and RNA expression level of caspase-3 were elevated by neutron. The expression level of Caspase-8 was not changed, but caspase-9 protein and RNA level increased. Therefore, caspase-9 inhibitor decreased the cell death and caspase-3 activity. These results identify caspase-9 initiating apoptosis by neutron in human osteosarcoma.
Microcephalin (MCPH1) has a crucial role in the DNA damage response by promoting the expression of checkpoint kinase1 (CHK1) and breast cancer susceptibility gene1 (BRCA1). The gene encodes the BRCT-domain containing protein microcephalin. Microcephalin expression is reduced in metastatic breast cancer patients. And 29% of breast cancer patients had low MCPH1 expression in nucleus, particularly in high grade tumors and BRCA1-negative cases. MCPH1 polymorphism was analyzed by DNA sequencing on 102 breast cancer patients and 102 healthy controls. After performing continuous data analysis, it is revealed polymorphism is associated with negative for ER (rs2912010; p=0.032, rs1057090; p=0.027, rs2912016; p=0.024), and allele T in rs2912010 and rs1057090 is associated with increasing grade (rs2912010; p=0.040, rs1057090; p=0.043). MCPH1 immunohistochemistry was performed on 82 breast cancers prepared as tissue microarray and correlated with pathology and ER. Cytoplasmic MCPH1 expression increase with increasing grade (p=0.001) and ki-67 (p=0.001). An association with low nucleus MCPH1 expression was identified with allele T in rs2912010 (p=0.046). MCPH1 polymorphism and expression may be a useful biomarker for the identification of aggressive breast cancer.Osteosarcoma is the most common histological form of primary bone cancer. Standard therapy is combination chemotherapy and surgery. Despite the success of chemotherapy for osteosarcoma, it has one of the lowest survival rates in pediatric cancers. Novel therapeutic modalities need to be developed for osteosarcoma treatment. Radiation therapy of cancers is based upon the biological response of cells to ionizing radiation. Fast neutron therapy utilizes high energy neutrons typically greater than 20 MeV to treat cancer. We investigated the apoptosis effect of high-LET radiation (neutron) in osteosarcoma cells. Neutron induced cell apoptosis in human osteosarcoma. We found that protein and RNA expression level of caspase-3 were elevated by neutron. The expression level of Caspase-8 was not changed, but caspase-9 protein and RNA level increased. Therefore, caspase-9 inhibitor decreased the cell death and caspase-3 activity. These results identify caspase-9 initiating apoptosis by neutron in human osteosarcoma.
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