셀레늄, 안토시아닌 및 EGCG의 세포내 신호경로 조절을 통한 항암 효과 및 항전이 효과 Anti-cancer and anti-metastatic effects of selenium, anthocyanins and EGCG through the regulation of intracellular signaling pathway원문보기
암은 인체에 치명적인 영향을 미치는 질병중의 하나로 여러 가지 요인에 의해 일어나며 현대인의 가장 중요한 사망원인 중의 하나이다. 지금까지 이루어져 왔던 항암제를 통한 암 치료는 정상세포에 손상을 입힐 뿐만 아니라 항암제에 내성이 생기는 2차성 암을 치료해야 한다는 문제점을 안고 있었다. 그래서 최근에는 세포 내 신호전달 분자들을 조절함으로써 암의 비정상적인 증식을 억제하고 apoptosis로 이르게 하는 방법을 통해 암을 치료하는 것에 관심이 집중되고 있다. 최근 식품에서 많이 발견되는 미량원소, ...
암은 인체에 치명적인 영향을 미치는 질병중의 하나로 여러 가지 요인에 의해 일어나며 현대인의 가장 중요한 사망원인 중의 하나이다. 지금까지 이루어져 왔던 항암제를 통한 암 치료는 정상세포에 손상을 입힐 뿐만 아니라 항암제에 내성이 생기는 2차성 암을 치료해야 한다는 문제점을 안고 있었다. 그래서 최근에는 세포 내 신호전달 분자들을 조절함으로써 암의 비정상적인 증식을 억제하고 apoptosis로 이르게 하는 방법을 통해 암을 치료하는 것에 관심이 집중되고 있다. 최근 식품에서 많이 발견되는 미량원소, polyphenol 및 flavonoid류는 발암의 가능성을 낮게 하고 이들이 세포 내 여러 신호경로에 관여하여 암세포의 자연사멸을 촉진한다고 알려지고 있어 이러한 식이보충제 (dietary supplements)들은 암의 치료 및 예방에 이용되고 있다. 그러나 이러한 식이보충제들이 작용하는 기전은 모두 동일하지 않다. 이들은 세포의 증식을 억제하고나 세포의 분화, 발암유전자의 발현 억제, 암 억제 유전자 발현의 유도, 세포주기 조절 등 세포 내 여러 위치에서 작용한다. 따라서 본 연구에서는 셀레늄, 안토시아닌 및 EGCG와 같은 식품 속 생리활성 성분들이 암 예방 효과를 나타내는데 있어 그들의 역할과 세포 내 신호분자의 조절작용 기전에 대하여 알아보고자 하였다. 이에 따라 암세포의 생존에 관여하는 Wnt 신호경로, apoptosis 유도에 관여하는 AMPK/Csk 신호경로 및 전이에 관여하는 VEGF/MMP-9 신호경로에 주안점을 두어 이들 경로에 대한 식이보충제들의 조절 기전에 대하여 규명하고자 하였다. 본 연구결과에서는 셀레늄이 AMPK의 활성을 통하여 β-catenin 신호를 저해함으로서 세포의 성장을 억제하고 apoptosis를 유도하는 것으로 나타났으며, AMPK의 활성이 억제되었을 때 셀레늄이 β-catenin 신호를 조절하지 못하는 결과를 통하여 AMPK가 셀레늄의 β-catenin 저해를 통한 세포성장 억제효과에 있어 중요한 작용을 하는 것을 확인하였다. 또한 AMPK의 활성이 억제되었을 때 β-catenin의 분해에 필수적으로 알려진 GSK3β도 셀레늄이 조절하지 못하는 것으로 나타나 GSK3β의 활성 역시 AMPK에 의해 조절될 수 있다는 것을 확인하였다. 또한 immunoprecipitation 법을 이용해 관찰한 결과 AMPK와 β-catenin이 서로 결합하여 작용하는 것을 확인하였다. EGCG가 Hep3B 간암세포의 apoptosis를 유도하는데 있어 AMPK/Csk 신호기작의 역할과 핵내 이동의 관련성에 대하여 알아보았다. 그 결과 EGCG는 세포 내 AMPK 및 Csk를 활성화 시킴으로서 Hep3B 간암세포주의 apoptosis를 유도하였으며, 이 과정에서 AMPK와 Csk의 핵내 이동이 촉진되는 것을 확인하였다. 또한 Csk의 핵 내 이동에 있어서 AMPK가 중요한 조절자 역할을 하는 것으로 나타났다. Csk siRNA를 이용하여 apoptosis를 측정해 보았을 때 EGCG는 Hep3B 간암세포주의 apoptosis를 유도하지 못하는 것으로 나타났다. AMPK siRNA를 이용하여 AMPK의 활성을 억제시켰을 때 EGCG는 Csk의 활성을 조절하지 못하였고, 핵 내 이동도 조절하지 못하였다. 따라서 이러한 결과는 EGCG가 AMPK/Csk 신호경로의 활성화 및 핵 내 이동을 통하여 apoptosis를 유도하는 것을 의미하고 또한 AMPK와 Csk의 핵 내 이동은 이 apoptosis 유도경로에 있어서 필수적임을 나타낸다. 국내산 머루에서 추출한 안토시아닌은 AMPK의 활성을 저해하였을 때 안토시아닌에 의해 활성화된 AMPK가 직접적으로 β-catenin을 저해하지 않고 GSK3β의 활성을 조절하여 Wnt 신호경로의 활성을 조절함으로서 암세포의 apoptosis를 유도하고, 전이억제 효과를 나타내는 것을 확인하였다. 마지막으로 EGCG가 HT-29 및 HCT116 대장암 세포주에서 p53 비의존적인 경로로 암세포의 전이를 억제할 수 있는지를 알아보았다. 그 결과 EGCG는 p53 비의존적인 경로로 VEGF 및 MMP-9의 활성을 조절할 수 있는 것으로 나타났으며, p53 비의존적인 경로에서는 EGCG가 AMPK의 활성을 통해 암세포의 전이를 억제하는 것을 확인하였다. 본 연구에서는 셀레늄, 안토시아닌, EGCG와 같은 식이보충제들이 AMPK를 활성화시킴으로서 세포 내 Wnt와 같은 생존 신호경로를 억제하고, Csk와 같은 종양억제인자들을 활성화시켜 apoptosis를 유도하는 것을 확인하였다. 또한, EGCG는 VEGF, MMP-9 신호분자의 저해를 통하여 세포의 전이 억제 효과를 나타내는 것을 확인하였다. 이상의 연구결과는 셀레늄, 안토시아닌, EGCG가 간암 및 대장암의 예방에 있어서 효과적으로 작용할 수 있음을 의미한다.
암은 인체에 치명적인 영향을 미치는 질병중의 하나로 여러 가지 요인에 의해 일어나며 현대인의 가장 중요한 사망원인 중의 하나이다. 지금까지 이루어져 왔던 항암제를 통한 암 치료는 정상세포에 손상을 입힐 뿐만 아니라 항암제에 내성이 생기는 2차성 암을 치료해야 한다는 문제점을 안고 있었다. 그래서 최근에는 세포 내 신호전달 분자들을 조절함으로써 암의 비정상적인 증식을 억제하고 apoptosis로 이르게 하는 방법을 통해 암을 치료하는 것에 관심이 집중되고 있다. 최근 식품에서 많이 발견되는 미량원소, polyphenol 및 flavonoid류는 발암의 가능성을 낮게 하고 이들이 세포 내 여러 신호경로에 관여하여 암세포의 자연사멸을 촉진한다고 알려지고 있어 이러한 식이보충제 (dietary supplements)들은 암의 치료 및 예방에 이용되고 있다. 그러나 이러한 식이보충제들이 작용하는 기전은 모두 동일하지 않다. 이들은 세포의 증식을 억제하고나 세포의 분화, 발암유전자의 발현 억제, 암 억제 유전자 발현의 유도, 세포주기 조절 등 세포 내 여러 위치에서 작용한다. 따라서 본 연구에서는 셀레늄, 안토시아닌 및 EGCG와 같은 식품 속 생리활성 성분들이 암 예방 효과를 나타내는데 있어 그들의 역할과 세포 내 신호분자의 조절작용 기전에 대하여 알아보고자 하였다. 이에 따라 암세포의 생존에 관여하는 Wnt 신호경로, apoptosis 유도에 관여하는 AMPK/Csk 신호경로 및 전이에 관여하는 VEGF/MMP-9 신호경로에 주안점을 두어 이들 경로에 대한 식이보충제들의 조절 기전에 대하여 규명하고자 하였다. 본 연구결과에서는 셀레늄이 AMPK의 활성을 통하여 β-catenin 신호를 저해함으로서 세포의 성장을 억제하고 apoptosis를 유도하는 것으로 나타났으며, AMPK의 활성이 억제되었을 때 셀레늄이 β-catenin 신호를 조절하지 못하는 결과를 통하여 AMPK가 셀레늄의 β-catenin 저해를 통한 세포성장 억제효과에 있어 중요한 작용을 하는 것을 확인하였다. 또한 AMPK의 활성이 억제되었을 때 β-catenin의 분해에 필수적으로 알려진 GSK3β도 셀레늄이 조절하지 못하는 것으로 나타나 GSK3β의 활성 역시 AMPK에 의해 조절될 수 있다는 것을 확인하였다. 또한 immunoprecipitation 법을 이용해 관찰한 결과 AMPK와 β-catenin이 서로 결합하여 작용하는 것을 확인하였다. EGCG가 Hep3B 간암세포의 apoptosis를 유도하는데 있어 AMPK/Csk 신호기작의 역할과 핵내 이동의 관련성에 대하여 알아보았다. 그 결과 EGCG는 세포 내 AMPK 및 Csk를 활성화 시킴으로서 Hep3B 간암세포주의 apoptosis를 유도하였으며, 이 과정에서 AMPK와 Csk의 핵내 이동이 촉진되는 것을 확인하였다. 또한 Csk의 핵 내 이동에 있어서 AMPK가 중요한 조절자 역할을 하는 것으로 나타났다. Csk siRNA를 이용하여 apoptosis를 측정해 보았을 때 EGCG는 Hep3B 간암세포주의 apoptosis를 유도하지 못하는 것으로 나타났다. AMPK siRNA를 이용하여 AMPK의 활성을 억제시켰을 때 EGCG는 Csk의 활성을 조절하지 못하였고, 핵 내 이동도 조절하지 못하였다. 따라서 이러한 결과는 EGCG가 AMPK/Csk 신호경로의 활성화 및 핵 내 이동을 통하여 apoptosis를 유도하는 것을 의미하고 또한 AMPK와 Csk의 핵 내 이동은 이 apoptosis 유도경로에 있어서 필수적임을 나타낸다. 국내산 머루에서 추출한 안토시아닌은 AMPK의 활성을 저해하였을 때 안토시아닌에 의해 활성화된 AMPK가 직접적으로 β-catenin을 저해하지 않고 GSK3β의 활성을 조절하여 Wnt 신호경로의 활성을 조절함으로서 암세포의 apoptosis를 유도하고, 전이억제 효과를 나타내는 것을 확인하였다. 마지막으로 EGCG가 HT-29 및 HCT116 대장암 세포주에서 p53 비의존적인 경로로 암세포의 전이를 억제할 수 있는지를 알아보았다. 그 결과 EGCG는 p53 비의존적인 경로로 VEGF 및 MMP-9의 활성을 조절할 수 있는 것으로 나타났으며, p53 비의존적인 경로에서는 EGCG가 AMPK의 활성을 통해 암세포의 전이를 억제하는 것을 확인하였다. 본 연구에서는 셀레늄, 안토시아닌, EGCG와 같은 식이보충제들이 AMPK를 활성화시킴으로서 세포 내 Wnt와 같은 생존 신호경로를 억제하고, Csk와 같은 종양억제인자들을 활성화시켜 apoptosis를 유도하는 것을 확인하였다. 또한, EGCG는 VEGF, MMP-9 신호분자의 저해를 통하여 세포의 전이 억제 효과를 나타내는 것을 확인하였다. 이상의 연구결과는 셀레늄, 안토시아닌, EGCG가 간암 및 대장암의 예방에 있어서 효과적으로 작용할 수 있음을 의미한다.
Cancer is known to exert fatal consequences on human body. Cancers arise from various causes, however, cancers have the one common destiny-the ultimate death of the host. Anti-cancer drugs have the serious side-effect that often damages normal functioning cells. The effectiveness of chemotherapy oft...
Cancer is known to exert fatal consequences on human body. Cancers arise from various causes, however, cancers have the one common destiny-the ultimate death of the host. Anti-cancer drugs have the serious side-effect that often damages normal functioning cells. The effectiveness of chemotherapy often is hindered by developing relatively fast resistance against anti-cancer agents. The non-invasive treatment or prevention applying dietary factors such as trace elements, polyphenols and flavonoids draws attention recently.The major mode of anti0cancer action of these food origin elements appears to be controlling intracellular signaling pathways involved in cancer cell proliferation and metastasis. Although extensive researches have been carried out to elucidate the underlying mechanism of anti-cancer activities of these bioactive substances, there seem to be not one single unifying concept to explain the mechanism of action. However, there are several major streams of actions-namely suppression of the cell proliferation and or cell division, and expression of oncogenes or the induction of cancer-suppressing genes; the regulation of cell cycles or induction of apoptosis. Genetic studies have revealed that cancer cell proliferation, invasion and metastasis can be suppressed through at least three routes, namely cell cycle and apoptosis inhibition, modulation of signaling pathways and altering gene expression. A large body of evidence suggest that the activation AMPK is associated with the inhibition of cancer cell proliferation and metastasis thus rendering AMPK as a therapeutic target of cancer. AMPK appeared to control several sets of intracellular signals inclusing Akt, mTOR, TSC, COX-2 and MAPKinases indicating the modulation of AMPK with bioactive substances presents as the effective cancer controlling strategies. Selenium, EGCG and anthocyanis were found to be effective activators of AMPK expression in vivo and in vitro. The mechanistic anti-cancer action of selenium was further searched focusing on β-catenin pathway. The inhibitory effects of selenium on β-catenin or GSK3β through the activation of AMPK in hepato-carcinoma cells and xenograft tumors were investigated and it was found out that selenium could suppress cancer cell proliferation and induce apoptosis through GSK3β-independent AMPK/β-catenin pathway. Selenium activated AMPK was found to be responsible for the inhibition of β-catenin into nucleus possibly through binding between AMPK and β-catenin in cytosol and in part in nucleus. The dramatic inhibition of hepato-carcinoma proliferation as well as down-regulation of some of metastasis-related signals such as VEGF, MMP-9 and Ang-1 were observed under anthocyanins treatment. Also, β-catenin was found to be down-stream signaling pathway regulated by AMPK in heapto-carcinoma treated with anthocyanins. The another important cancer cell regulator Csk was discovered as the down-stream signal of AMPK in EGCG-treated hepato-carcinoma cells. EGCG exhibited anti-metastatic poteintial as measured by Wound healing assays also inhibiting VEGF and MMP-9 in HCT116 (p53 wild type) and HT-29 (p53 mutant) cells. In p53 wild type cells the inhibition of metastasis seems to occur through the activation of AMPK in p53-dependent manner, whereas in p53 mutant cells the control of metastasis by EGCG was carried out p53-independently. This study signifies that selenium,anthocyanis and EGCG are effective AMPK activators that inhibit cancer cell growth and metastasis by modulating β-catenin, Csk and VEGF or MMP-9.
Cancer is known to exert fatal consequences on human body. Cancers arise from various causes, however, cancers have the one common destiny-the ultimate death of the host. Anti-cancer drugs have the serious side-effect that often damages normal functioning cells. The effectiveness of chemotherapy often is hindered by developing relatively fast resistance against anti-cancer agents. The non-invasive treatment or prevention applying dietary factors such as trace elements, polyphenols and flavonoids draws attention recently.The major mode of anti0cancer action of these food origin elements appears to be controlling intracellular signaling pathways involved in cancer cell proliferation and metastasis. Although extensive researches have been carried out to elucidate the underlying mechanism of anti-cancer activities of these bioactive substances, there seem to be not one single unifying concept to explain the mechanism of action. However, there are several major streams of actions-namely suppression of the cell proliferation and or cell division, and expression of oncogenes or the induction of cancer-suppressing genes; the regulation of cell cycles or induction of apoptosis. Genetic studies have revealed that cancer cell proliferation, invasion and metastasis can be suppressed through at least three routes, namely cell cycle and apoptosis inhibition, modulation of signaling pathways and altering gene expression. A large body of evidence suggest that the activation AMPK is associated with the inhibition of cancer cell proliferation and metastasis thus rendering AMPK as a therapeutic target of cancer. AMPK appeared to control several sets of intracellular signals inclusing Akt, mTOR, TSC, COX-2 and MAPKinases indicating the modulation of AMPK with bioactive substances presents as the effective cancer controlling strategies. Selenium, EGCG and anthocyanis were found to be effective activators of AMPK expression in vivo and in vitro. The mechanistic anti-cancer action of selenium was further searched focusing on β-catenin pathway. The inhibitory effects of selenium on β-catenin or GSK3β through the activation of AMPK in hepato-carcinoma cells and xenograft tumors were investigated and it was found out that selenium could suppress cancer cell proliferation and induce apoptosis through GSK3β-independent AMPK/β-catenin pathway. Selenium activated AMPK was found to be responsible for the inhibition of β-catenin into nucleus possibly through binding between AMPK and β-catenin in cytosol and in part in nucleus. The dramatic inhibition of hepato-carcinoma proliferation as well as down-regulation of some of metastasis-related signals such as VEGF, MMP-9 and Ang-1 were observed under anthocyanins treatment. Also, β-catenin was found to be down-stream signaling pathway regulated by AMPK in heapto-carcinoma treated with anthocyanins. The another important cancer cell regulator Csk was discovered as the down-stream signal of AMPK in EGCG-treated hepato-carcinoma cells. EGCG exhibited anti-metastatic poteintial as measured by Wound healing assays also inhibiting VEGF and MMP-9 in HCT116 (p53 wild type) and HT-29 (p53 mutant) cells. In p53 wild type cells the inhibition of metastasis seems to occur through the activation of AMPK in p53-dependent manner, whereas in p53 mutant cells the control of metastasis by EGCG was carried out p53-independently. This study signifies that selenium,anthocyanis and EGCG are effective AMPK activators that inhibit cancer cell growth and metastasis by modulating β-catenin, Csk and VEGF or MMP-9.
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