[학위논문]Development of therapeutic candidates for inflammatory diseases: allergic inflammation and acute lung injury : 염증성 질환의 치료를 위한 후보 물질 발굴: 알레르기성 염증 및 급성폐질환원문보기
염증은 세균이나 자극 물질 등 생체에 유해한 물질의 침입에 대한 생체 방어 메커니즘을 말하며 백혈구, 대식세포, 비만세포와 같은 면역 세포들이 연관되어 있다. 염증 반응은 감염원의 노출로 인해 즉시 발생하여 홍조, 발열, 부종 및 통증을 동반하는 급성면역반응과, 장기적인 손상으로 인해 유발되는 만성염증반응으로 나뉘어지며, 그로 인해 세포 괴사 및 조직 재생 장애와 같은 면역 균형의 붕괴를 초래할 수 있다. 이러한 염증 반응을 억제하기 위해 스테로이드제, 항히스타민제 및 면역억제제와 같은 약물들이 사용되고 있으나 많은 부작용과 안전성 문제로 인해 사용에 제한이 따른다. 따라서 안전하고 부작용이 적은 ...
염증은 세균이나 자극 물질 등 생체에 유해한 물질의 침입에 대한 생체 방어 메커니즘을 말하며 백혈구, 대식세포, 비만세포와 같은 면역 세포들이 연관되어 있다. 염증 반응은 감염원의 노출로 인해 즉시 발생하여 홍조, 발열, 부종 및 통증을 동반하는 급성면역반응과, 장기적인 손상으로 인해 유발되는 만성염증반응으로 나뉘어지며, 그로 인해 세포 괴사 및 조직 재생 장애와 같은 면역 균형의 붕괴를 초래할 수 있다. 이러한 염증 반응을 억제하기 위해 스테로이드제, 항히스타민제 및 면역억제제와 같은 약물들이 사용되고 있으나 많은 부작용과 안전성 문제로 인해 사용에 제한이 따른다. 따라서 안전하고 부작용이 적은 면역반응 조절제의 개발이 필요하다. 본 연구의 목표는 오쏘-바닐릭 에시드와 타이로졸을 이용하여 급성 염증질환의 동물 모델 및 세포 모델에서 그 효과를 입증하고 작용 메커니즘에 대해 확인하는 것이었다. 실험에는 알레르기성 염증반응과 급성폐질환 모델을 사용하였다. 생활양식의 변화와 산업화, 그리고 환경오염으로 인해 발생되는 천식, 비염 및 아토피피부염 등 알레르기성 염증 질환은 삶의 질을 떨어뜨리는 질병으로 인식되고 있으며, 그로 인해 고통 받는 인구가 급증하고 있어 치료제에 대한 중요도가 대두되고 있다. 비만세포는 히스타민을 분비하여 혈관 확장 및 투과성을 증가시키고 면역 세포들의 유입을 일으키며 홍반과 부종을 일으키고, 또한 염증성 사이토카인을 분비함으로써 알레르기성 염증반응을 유발한다. 따라서 치료제 개발 연구를 위한 알레르기성 염증반응 모델에는 비만세포를 중심으로 연구하는 것이 바람직하다. 연구에 사용한 후보 물질인 오쏘-바닐릭 에시드는 즉시성 과민반응 동물 모델인 compound 48/80 유래 전신성 과민증, 면역글로불린 E 연관 수동형 피부 과민증 및 ovalbumin 유래 능동형 전신성 과민증 모델에서 혈관 확장 및 혈중 히스타민 농도를 낮춰주었으며, 이는 알레르기 반응을 억제할 수 있음을 의미한다. 이 효과가 비만세포와 연관되어 있음을 확인하기 위해 RBL-2H3 세포주를 이용하여 실험을 진행하였다. 오쏘-바닐릭 에시드는 탈과립에 의한 히스타민 분비를 억제하였으며, 이는 세포 내 칼슘 농도 감소에 의한 것임이 확인되었다. 또한 염증성 사이토카인인 종양괴사인자-α와 인터류킨-4를 억제함을 확인하였으며, 이는 세포 내 전사인자로 작용하는 NF-κB의 핵으로의 이동을 억제함으로써 나타나는 결과로 확인되었다. 특히 비만세포의 세포막에 존재하는 면역글로불린 E 고친화성 수용체인 FcεRI 이하의 세포 내 신호전달 분자인 Lyn, Syk 그리고 Akt의 인산화를 억제함을 증명하였다. 급성폐질환은 다양한 원인에 의해 발생되며 폐포와 모세혈관 장벽의 파괴로 시작되며 호중구와 대식세포가 중심적 역할을 수행한다. 또한 급성호흡곤란증후군으로 진행되어 높은 사망률을 보이므로 빠른 치료가 필요한 단계로 인식되고 있지만 현재 사용되고 있는 치료법은 증상완화일 뿐 근본적인 해결책으로 사용되지 못하고 있다. 이에 천연물 유래의 물질인 타이로졸을 이용하여 폐 염증을 일으키는 메커니즘을 억제하여 급성폐질환의 경감을 확인하고자 하였다. 타이로졸은 Lipopolysaccharide로 유도된 급성폐질환 모델에서의 폐포와 모세혈관 사이 장벽을 유지시켰으며, 그로 인해 폐부종 및 폐포로 이동하는 면역세포의 유입을 억제하였다. 또한 기관지 세척액 분석을 통하여 항산화 효소인 super oxide dismutase와 myeloperoxidease의 활성이 조절됨을 확인하였으며, 염증성 사이토카인의 발현이 억제됨을 확인하였다. 이러한 효과는 NF-κB가 핵으로 이동하는 것을 억제함으로써 나타나는 결과임을 확인하였고, 이와 같은 효과가 대식세포에서도 동일하게 나타남을 확인하였다. 본 연구의 결과, 오쏘-바닐릭 에시드와 타이로졸은 각각의 염증성 질환모델에서 탁월한 염증 억제 효과를 보여주었다. 또한 두 약물은 염증과 직접적인 관련이 있는 물질들의 분비 억제에 우수한 효과를 보여주었으며, 비슷한 작용 기전의 억제를 통해 효과가 있음이 확인되었다. 따라서 본 연구를 통해 제시된 두 가지 물질은 염증성 질환 치료제로서의 가능성을 갖는다고 사료된다.
염증은 세균이나 자극 물질 등 생체에 유해한 물질의 침입에 대한 생체 방어 메커니즘을 말하며 백혈구, 대식세포, 비만세포와 같은 면역 세포들이 연관되어 있다. 염증 반응은 감염원의 노출로 인해 즉시 발생하여 홍조, 발열, 부종 및 통증을 동반하는 급성면역반응과, 장기적인 손상으로 인해 유발되는 만성염증반응으로 나뉘어지며, 그로 인해 세포 괴사 및 조직 재생 장애와 같은 면역 균형의 붕괴를 초래할 수 있다. 이러한 염증 반응을 억제하기 위해 스테로이드제, 항히스타민제 및 면역억제제와 같은 약물들이 사용되고 있으나 많은 부작용과 안전성 문제로 인해 사용에 제한이 따른다. 따라서 안전하고 부작용이 적은 면역반응 조절제의 개발이 필요하다. 본 연구의 목표는 오쏘-바닐릭 에시드와 타이로졸을 이용하여 급성 염증질환의 동물 모델 및 세포 모델에서 그 효과를 입증하고 작용 메커니즘에 대해 확인하는 것이었다. 실험에는 알레르기성 염증반응과 급성폐질환 모델을 사용하였다. 생활양식의 변화와 산업화, 그리고 환경오염으로 인해 발생되는 천식, 비염 및 아토피피부염 등 알레르기성 염증 질환은 삶의 질을 떨어뜨리는 질병으로 인식되고 있으며, 그로 인해 고통 받는 인구가 급증하고 있어 치료제에 대한 중요도가 대두되고 있다. 비만세포는 히스타민을 분비하여 혈관 확장 및 투과성을 증가시키고 면역 세포들의 유입을 일으키며 홍반과 부종을 일으키고, 또한 염증성 사이토카인을 분비함으로써 알레르기성 염증반응을 유발한다. 따라서 치료제 개발 연구를 위한 알레르기성 염증반응 모델에는 비만세포를 중심으로 연구하는 것이 바람직하다. 연구에 사용한 후보 물질인 오쏘-바닐릭 에시드는 즉시성 과민반응 동물 모델인 compound 48/80 유래 전신성 과민증, 면역글로불린 E 연관 수동형 피부 과민증 및 ovalbumin 유래 능동형 전신성 과민증 모델에서 혈관 확장 및 혈중 히스타민 농도를 낮춰주었으며, 이는 알레르기 반응을 억제할 수 있음을 의미한다. 이 효과가 비만세포와 연관되어 있음을 확인하기 위해 RBL-2H3 세포주를 이용하여 실험을 진행하였다. 오쏘-바닐릭 에시드는 탈과립에 의한 히스타민 분비를 억제하였으며, 이는 세포 내 칼슘 농도 감소에 의한 것임이 확인되었다. 또한 염증성 사이토카인인 종양괴사인자-α와 인터류킨-4를 억제함을 확인하였으며, 이는 세포 내 전사인자로 작용하는 NF-κB의 핵으로의 이동을 억제함으로써 나타나는 결과로 확인되었다. 특히 비만세포의 세포막에 존재하는 면역글로불린 E 고친화성 수용체인 FcεRI 이하의 세포 내 신호전달 분자인 Lyn, Syk 그리고 Akt의 인산화를 억제함을 증명하였다. 급성폐질환은 다양한 원인에 의해 발생되며 폐포와 모세혈관 장벽의 파괴로 시작되며 호중구와 대식세포가 중심적 역할을 수행한다. 또한 급성호흡곤란증후군으로 진행되어 높은 사망률을 보이므로 빠른 치료가 필요한 단계로 인식되고 있지만 현재 사용되고 있는 치료법은 증상완화일 뿐 근본적인 해결책으로 사용되지 못하고 있다. 이에 천연물 유래의 물질인 타이로졸을 이용하여 폐 염증을 일으키는 메커니즘을 억제하여 급성폐질환의 경감을 확인하고자 하였다. 타이로졸은 Lipopolysaccharide로 유도된 급성폐질환 모델에서의 폐포와 모세혈관 사이 장벽을 유지시켰으며, 그로 인해 폐부종 및 폐포로 이동하는 면역세포의 유입을 억제하였다. 또한 기관지 세척액 분석을 통하여 항산화 효소인 super oxide dismutase와 myeloperoxidease의 활성이 조절됨을 확인하였으며, 염증성 사이토카인의 발현이 억제됨을 확인하였다. 이러한 효과는 NF-κB가 핵으로 이동하는 것을 억제함으로써 나타나는 결과임을 확인하였고, 이와 같은 효과가 대식세포에서도 동일하게 나타남을 확인하였다. 본 연구의 결과, 오쏘-바닐릭 에시드와 타이로졸은 각각의 염증성 질환모델에서 탁월한 염증 억제 효과를 보여주었다. 또한 두 약물은 염증과 직접적인 관련이 있는 물질들의 분비 억제에 우수한 효과를 보여주었으며, 비슷한 작용 기전의 억제를 통해 효과가 있음이 확인되었다. 따라서 본 연구를 통해 제시된 두 가지 물질은 염증성 질환 치료제로서의 가능성을 갖는다고 사료된다.
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