뇌전증이란, 반복적이며 예측할 수 없는 간질 발작이 발생하는 뇌질환이다. 최근 연구들에서 간질발작의 정도가 단백질 분해효소와 그의 억제 단백질의 균형과 깊은 연관성이 있는 것으로 밝혀졌다. 세린 아미노산 단백질 분해효소와 그의 억제 단백질인 SERPIN 사이의 상호 작용은 간질발작파의 정도가 증가함에 따라 조직의 재활과 신경의 성장을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 이러한 간질발작파는 간질발작을 쉽게 일으키는 경우와 관련이 있다. 이번 연구에서 나는 SERPIN 중 한 가지인 SERPINA3 의 발현이 리튬-필로카르핀 뇌전증 ...
뇌전증이란, 반복적이며 예측할 수 없는 간질 발작이 발생하는 뇌질환이다. 최근 연구들에서 간질발작의 정도가 단백질 분해효소와 그의 억제 단백질의 균형과 깊은 연관성이 있는 것으로 밝혀졌다. 세린 아미노산 단백질 분해효소와 그의 억제 단백질인 SERPIN 사이의 상호 작용은 간질발작파의 정도가 증가함에 따라 조직의 재활과 신경의 성장을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 이러한 간질발작파는 간질발작을 쉽게 일으키는 경우와 관련이 있다. 이번 연구에서 나는 SERPIN 중 한 가지인 SERPINA3 의 발현이 리튬-필로카르핀 뇌전증 동물 모델과 소아 뇌전증 환자에서 증가함을 처음으로 밝혔다. 사람 SERPINA3 유전자에 대한 렛드의 상동유전자인 SERPINA3n 이 정상 렛드 뇌에서 신경 세포에 존재하는 것을 발견하였다. 무스카린성 아세틸콜린수용체 효현제인 필로카핀을 렛드에 투여 시, 렛드 뇌의 해마와 대뇌 피질에서 SERPINA3n의 메신저 리보헥산과 단백질의 발현이 모두 증가하는 것을 보았다. 그리고 뇌전증 발생 뇌부위를 제거하는 수술을 받은 환아들의 병변에서 SERPINA3 가 선택적으로 증가하는 것 또한 발견하였다. 나는 SERPINA3 가 간질발작에 어떠한 영향을 끼치는지 알아보기 위해 사람의 SERPINA3 단백질을 렛드의 뇌실에 직접 투여하였고 그 결과 간질 발작의 잠복기가 짧아지고 또한 간질 발작의 지속 기간이 길어지는 것을 확인하였다. 반대로 SERPINA3 를 억제하기 위해 SERPINA3 에 대항하는 항체를 투여 하여 억제 실험을 진행하였고 이 경우 SERPINA3 단백질을 투여하는 실험과 반대로 간질 발작의 잠복기가 증가하는 것을 발견하였다. 이와 같이 간질발작 시 뇌에서 증가하는 SERPINA3 가 혈청에서도 증가하는지 알아보았고 실재 간질발작 시 혈청에서 SERPINA3 가 증가하는 것을 확인하였다. 결론적으로, 본 연구의 결과는 증가한 SERPINA3 의 발현이 간질 발작과 뇌전증에서 중요한 영향을 끼치는 것을 암시하고 앞으로 간질 발작을 발견하는 생물지표 개발에 중요한 기여를 할 수 있을 것으로 보인다.
뇌전증이란, 반복적이며 예측할 수 없는 간질 발작이 발생하는 뇌질환이다. 최근 연구들에서 간질발작의 정도가 단백질 분해효소와 그의 억제 단백질의 균형과 깊은 연관성이 있는 것으로 밝혀졌다. 세린 아미노산 단백질 분해효소와 그의 억제 단백질인 SERPIN 사이의 상호 작용은 간질발작파의 정도가 증가함에 따라 조직의 재활과 신경의 성장을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 이러한 간질발작파는 간질발작을 쉽게 일으키는 경우와 관련이 있다. 이번 연구에서 나는 SERPIN 중 한 가지인 SERPINA3 의 발현이 리튬-필로카르핀 뇌전증 동물 모델과 소아 뇌전증 환자에서 증가함을 처음으로 밝혔다. 사람 SERPINA3 유전자에 대한 렛드의 상동유전자인 SERPINA3n 이 정상 렛드 뇌에서 신경 세포에 존재하는 것을 발견하였다. 무스카린성 아세틸콜린 수용체 효현제인 필로카핀을 렛드에 투여 시, 렛드 뇌의 해마와 대뇌 피질에서 SERPINA3n의 메신저 리보헥산과 단백질의 발현이 모두 증가하는 것을 보았다. 그리고 뇌전증 발생 뇌부위를 제거하는 수술을 받은 환아들의 병변에서 SERPINA3 가 선택적으로 증가하는 것 또한 발견하였다. 나는 SERPINA3 가 간질발작에 어떠한 영향을 끼치는지 알아보기 위해 사람의 SERPINA3 단백질을 렛드의 뇌실에 직접 투여하였고 그 결과 간질 발작의 잠복기가 짧아지고 또한 간질 발작의 지속 기간이 길어지는 것을 확인하였다. 반대로 SERPINA3 를 억제하기 위해 SERPINA3 에 대항하는 항체를 투여 하여 억제 실험을 진행하였고 이 경우 SERPINA3 단백질을 투여하는 실험과 반대로 간질 발작의 잠복기가 증가하는 것을 발견하였다. 이와 같이 간질발작 시 뇌에서 증가하는 SERPINA3 가 혈청에서도 증가하는지 알아보았고 실재 간질발작 시 혈청에서 SERPINA3 가 증가하는 것을 확인하였다. 결론적으로, 본 연구의 결과는 증가한 SERPINA3 의 발현이 간질 발작과 뇌전증에서 중요한 영향을 끼치는 것을 암시하고 앞으로 간질 발작을 발견하는 생물지표 개발에 중요한 기여를 할 수 있을 것으로 보인다.
Epilepsy is a chronic brain disorder characterized by the unpredictable occurrence of recurrent seizures. There is a growing evidence that an imbalance between the proteases and their target inhibitors determine the severity and sensitivity of seizures. As synaptic activities increase, the levels of...
Epilepsy is a chronic brain disorder characterized by the unpredictable occurrence of recurrent seizures. There is a growing evidence that an imbalance between the proteases and their target inhibitors determine the severity and sensitivity of seizures. As synaptic activities increase, the levels of serine proteases and their target inhibitors, SERPINs, also increase, modulating tissue remodeling and neurite outgrowth. Here, I initially reported that the expression levels of SERPINA3, a member of the SERPINs superfamily, increased in both lithium- pilocarpine animal model of epilepsy and in pediatric epilepsy patients. The rat orthologue of SERPINA3, SERPINA3n, was primarily localized in neurons and in small number of astrocytes of normal rat brain. After a systemic administration of pilocarpine subsequent to lithium injection, the mRNA and protein levels of SERPINA3n increased in the hippocampus and cortex of the epileptic rat brain between 24 to 48 hr. Interestingly, increased levels of SERPINA3 were also observed in pediatric intractable epilepsy patients who experienced a resection surgery. In order to confirm the association of SERPINA3n with the sensitivity and severity of seizures, human SERPINA3 recombinant protein was directly injected into the rat brain. This postulation was confirmed by the experiment, as this injection caused a reduction in the latency of seizures and an increase in its duration. However, when rats were injected with SERPINA3n antibody, the latency to status epilepticus increased. As a result, the upregulation of SERPINA3 and SERPINA3n rat orthologue in epilepsy may contribute to the sensitivity of seizures. Additionally, SERPINA3n levels in the brain and blood of the epilepsy animal model changed simultaneously, and thus may suggest the possibility of using serum SERPINA3 levels as a potential biomarker to detect the occurrence of seizures.
Epilepsy is a chronic brain disorder characterized by the unpredictable occurrence of recurrent seizures. There is a growing evidence that an imbalance between the proteases and their target inhibitors determine the severity and sensitivity of seizures. As synaptic activities increase, the levels of serine proteases and their target inhibitors, SERPINs, also increase, modulating tissue remodeling and neurite outgrowth. Here, I initially reported that the expression levels of SERPINA3, a member of the SERPINs superfamily, increased in both lithium- pilocarpine animal model of epilepsy and in pediatric epilepsy patients. The rat orthologue of SERPINA3, SERPINA3n, was primarily localized in neurons and in small number of astrocytes of normal rat brain. After a systemic administration of pilocarpine subsequent to lithium injection, the mRNA and protein levels of SERPINA3n increased in the hippocampus and cortex of the epileptic rat brain between 24 to 48 hr. Interestingly, increased levels of SERPINA3 were also observed in pediatric intractable epilepsy patients who experienced a resection surgery. In order to confirm the association of SERPINA3n with the sensitivity and severity of seizures, human SERPINA3 recombinant protein was directly injected into the rat brain. This postulation was confirmed by the experiment, as this injection caused a reduction in the latency of seizures and an increase in its duration. However, when rats were injected with SERPINA3n antibody, the latency to status epilepticus increased. As a result, the upregulation of SERPINA3 and SERPINA3n rat orthologue in epilepsy may contribute to the sensitivity of seizures. Additionally, SERPINA3n levels in the brain and blood of the epilepsy animal model changed simultaneously, and thus may suggest the possibility of using serum SERPINA3 levels as a potential biomarker to detect the occurrence of seizures.
주제어
#Epilepsy Pilocarpine status epilepticus model ticus model SERPINA3
학위논문 정보
저자
Eun Jang Yoon
학위수여기관
연세대학교 의학전문대학원
학위구분
국내박사
학과
의학전공 의과학과
지도교수
김철훈
발행연도
2017
총페이지
Ⅴ.73p
키워드
Epilepsy Pilocarpine status epilepticus model ticus model SERPINA3
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.