T 세포수용체에 의한 항원성 펩타이드/HLA 복합체의 인식으로 유발되는 T 세포 매개 면역반응은 checkpoint 분자로 지칭되는 음성조절 단백질에 의해 매개 되는 신호로 억제된다. 그 checkpoint 단백질이라고 지칭되는 것들은 암세포에서 발현되며 암세포는 이러한 checkpoint 분자들을 통해 면역을 억제함으로써 면역감시를 피하게 된다. ...
T 세포수용체에 의한 항원성 펩타이드/HLA 복합체의 인식으로 유발되는 T 세포 매개 면역반응은 checkpoint 분자로 지칭되는 음성조절 단백질에 의해 매개 되는 신호로 억제된다. 그 checkpoint 단백질이라고 지칭되는 것들은 암세포에서 발현되며 암세포는 이러한 checkpoint 분자들을 통해 면역을 억제함으로써 면역감시를 피하게 된다. PD-1, PD-L1, CTLA-4 들을 단일클론 항체들을 이용하여 막는 방법의 치료법이 발달함에 따라 항체와 checkpoint 분자 간 사이의 구조들을 알아보는 것을 목적으로 연구를 시작하였다. CTLA-4/tremelimumab, PD-1/pembrolizumab, PD-1/nivolumab의 복합체 구조 규명에 성공하였으며 각각의 결합부위를 확인하고 이에 따른 작은 분자 모델을 제안하였다. 또한 결합에 중요한 부위를 확인함으로써 이들 항체치료제들의 에피토프와 작동기작에 대한 이해를 높여준다.
T 세포 수용체에 의한 항원성 펩타이드/HLA 복합체의 인식으로 유발되는 T 세포 매개 면역반응은 checkpoint 분자로 지칭되는 음성조절 단백질에 의해 매개 되는 신호로 억제된다. 그 checkpoint 단백질이라고 지칭되는 것들은 암세포에서 발현되며 암세포는 이러한 checkpoint 분자들을 통해 면역을 억제함으로써 면역감시를 피하게 된다. PD-1, PD-L1, CTLA-4 들을 단일클론 항체들을 이용하여 막는 방법의 치료법이 발달함에 따라 항체와 checkpoint 분자 간 사이의 구조들을 알아보는 것을 목적으로 연구를 시작하였다. CTLA-4/tremelimumab, PD-1/pembrolizumab, PD-1/nivolumab의 복합체 구조 규명에 성공하였으며 각각의 결합부위를 확인하고 이에 따른 작은 분자 모델을 제안하였다. 또한 결합에 중요한 부위를 확인함으로써 이들 항체치료제들의 에피토프와 작동기작에 대한 이해를 높여준다.
T cell mediated immune responses induced by the recognition of antigenic peptide/HLA (human leukocyte antigen) complexes by T-cell receptors are suppressed by signals mediated by negatively regulatory proteins called checkpoint molecules. Checkpoint proteins are expressed in cancer cells and cancer ...
T cell mediated immune responses induced by the recognition of antigenic peptide/HLA (human leukocyte antigen) complexes by T-cell receptors are suppressed by signals mediated by negatively regulatory proteins called checkpoint molecules. Checkpoint proteins are expressed in cancer cells and cancer cells avoid immune surveillance by suppressing immune responses through these checkpoint molecules. As the blockade of checkpoint molecules, PD-1, PD-L1 and CTLA-4, using monoclonal antibodies, has been developed for the treatment of cancers, I carried out the structural studies of antibodies in complex with checkpoint molecules. In this study, the crystal structures of CTLA-4/tremelimumab, PD-1/pembrolizumab, and PD-1/nivolumab were determined. Through the structural results, we could identify each binding site and the regions involved in binding. And, this allows us to propose a small molecule modulator. Here, the structural studies to determine the three-dimensional structures of these antibodies with checkpoint proteins elucidate the epitopes and mechanism of actions of these therapeutic antibodies.
T cell mediated immune responses induced by the recognition of antigenic peptide/HLA (human leukocyte antigen) complexes by T-cell receptors are suppressed by signals mediated by negatively regulatory proteins called checkpoint molecules. Checkpoint proteins are expressed in cancer cells and cancer cells avoid immune surveillance by suppressing immune responses through these checkpoint molecules. As the blockade of checkpoint molecules, PD-1, PD-L1 and CTLA-4, using monoclonal antibodies, has been developed for the treatment of cancers, I carried out the structural studies of antibodies in complex with checkpoint molecules. In this study, the crystal structures of CTLA-4/tremelimumab, PD-1/pembrolizumab, and PD-1/nivolumab were determined. Through the structural results, we could identify each binding site and the regions involved in binding. And, this allows us to propose a small molecule modulator. Here, the structural studies to determine the three-dimensional structures of these antibodies with checkpoint proteins elucidate the epitopes and mechanism of actions of these therapeutic antibodies.
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