대두 레시틴의 유도체인 콜린 알포세레이트(L-Alpha glyceryl phosphoryl choline)의 제조방법과 수분 안정성 개선 연구 Method for preparing L-alpha-glyceryl phosphoryl choline, a derivative of soy bean lecithin, and improvement of its moisture (water) stability원문보기
콜린 알포세레이트 (L-Alpha glycerylphosphorylcholine, Cholinealfoscerate, Alpha-GPC)는 치매 환자에게 부족한 아세틸콜린(acetylcholine)의 원료가 되는 콜린(choline)을 공급해 주는 약물로서 도네페질(Donepezil), 리바스티그민(Ricastigmine)과 함께 뇌 개선 및 치매 치료제로 사용되고 있는 대표적인 활성성분(Active Pharmaceutical Ingredient;API)이다. Alpha-GPC는 대두 ...
콜린 알포세레이트 (L-Alpha glycerylphosphorylcholine, Cholinealfoscerate, Alpha-GPC)는 치매 환자에게 부족한 아세틸콜린(acetylcholine)의 원료가 되는 콜린(choline)을 공급해 주는 약물로서 도네페질(Donepezil), 리바스티그민(Ricastigmine)과 함께 뇌 개선 및 치매 치료제로 사용되고 있는 대표적인 활성성분(Active Pharmaceutical Ingredient;API)이다. Alpha-GPC는 대두 레시틴(Lecithin)의 유도체인 Phosphatidylcholine으로부터 가수분해 방법으로 만들거나 화학적 합성법으로 만들어질 수 있으나, 화학적 합성법은 인체에 매우 유해한 Phosphorous Tricloride 또는 Phosphorous Oxytricloride를 과량 사용하며, 대량 생산 시 폭발의 위험이 큰 물질들을 다량 사용하게 된다. Phosphatidylcholine으로부터의 가수분해 반응은 Lecithin으로부터 Phosphatidylcholine을 먼저 분리해야하며, 그 이후에 과량의 Sodium Hydroxide와 Resin을 사용해야하는 단점을 가지고 있다. Resin을 사용하는 방법은 화학적 방법에 비하여 인체에 무해하며 많은 장점을 가지고 있으나 Phosphatidylcholine의 낮은 수용해성 때문에 상당히 반응성이 낮고 반응시간이 매우 길다. 그리고 상기의 방법으로 얻어진 Alpha-GPC는 고체로 수득되지만 상온에서 빠르게 조해되어 15%의 수분을 함유하는 물질로 쉽게 전환되어 빛에 대한 안정성이 고체상에 비해 낮게 되는 문제점을 가지고 있다. 이러한 문제점에 의해 제형화 시 액상 충진제를 갖춘 설비에서 제조하여야 하며, 빛에 대한 민감성 발생할 뿐만 아니라 연하작용이 약한 환자의 복용 편이성 저하된다. 특히, 고체상으로 제조 시에는 다량의 부형제 및 흡착질을 사용하게 된다. 이온성 액체는 분리된 양이온과 음이온으로 구성된 염이며 100℃ 이하의 융점을 갖는다. 이온성 액체의 특성으로는 높은 열안정성, 비휘발성, 낮은 증기압, 유기 및 무기 물질에 대한 높은 용매화 능력, 용매화물이 되지 않는 능력, 400℃ 까지의 넓은 액체 범위, 높은 극성, 높은 이온 전도도 등이 있다. 이러한 특성으로 인한 장점은 일반적인 특성들이 양이온과 음이온의 크기 및 구조에 따라 달라지기 때문에 사용 목적에 따라 적절한 설계가 가능하여 Desinger solvent라고 불린다. 또한 이온성 액체는 구조적으로 독특한 물질이기 때문에 그들만의 특성을 유지한채 독립적으로 작용할 수 있다. 그 이유는 양이온과 음이온 요소를 동시에 갖고 있기 때문이다. 본 연구에서는 Alpha-GPC를 제조하기위해 대두에서의 Lecihtin 추출 효율성과 Lecithin의 Phosphatidylcholine 가수분해 반응시간을 개선하기 위해 이온성 액체를 적용하는 연구를 실시하였으며, 또한 Alpha-GPC의 흡습성을 개선하고자 Orotic Acid (OA)를 사용한 물성 연구를 수행하였다. 그 결과 대두에서 Methylene chloride 이용하여 Lecithin을 추출하는 기존의 방법보다 이온성 액체인 BMImBF4를 Co-solvent로 하여 Methylene chloride와 추출한 결과 더 나은 추출효율을 보였다. 또한 추출된 Lecithin을 일반적으로 사용되는 가수분해하는 방법보다 이온성 액체를 같이 사용하여 가수분해하는 경우 반응시간과 수율이 개선되는 결과를 확인하였다. 또한 Alpha-GPC의 수분안정성 개선을 위해 실험을 실시하였는데, Alpha-GPC와 OA를 에탄올을 투입하여 300 rpm, 50℃에서 2시간 교반한 뒤 실온에서 여과하여 열풍 건조한 결과 수분 안정성이 개선된 GPC-OA을 수득하였다. 기존의 고체형 Alpha-GPC는 상대습도 64%, 25℃ 및 상대 습도 75%, 25℃ 조건에서 5시간 이내에 함수량이 25%에 육박하며 Gel formation이 되었음에 반해, 본 연구결과물인 GPC-OA Physical mixture의 경우 OA의 몰비에 비례하여 수분 안정성이 크게 개선됨을 확인할 수 있었다. 또한 Alpha-GPC-OA 흡착질 1:0.5, 1:1, 1:2 당량 비로 OA의 당량이 증가 될수록 Alpha-GPC의 수분안정성이 개선되는 이유를 설명하기 위해 편광 현미경으로 분석하였다. 그 결과 Alpha-GPC 결정 주위에 OA결정이 흡착 되어 있다는 것을 확인 하였다. 그리고 OA당량이 증가 될수록 Alpha-GPC 결정에 흡착되는 OA의 결정이 많아지는 것을 확인 하였다. 이는 아마도 예측하건데 OA의 증가 되면서 Alpha-GPC에 수분이 흡습 되는 속도가 감소되어 수분 안정성이 개선되는 효과를 보이는 것이라 판단된다. 따라서 본 연구 결과를 통해 이온성 액체를 적용하여 친환경적이며 효율이 높은 추출방법을 확인할 수 있으며, 반응촉매로서의 이온성 액체의 가능성을 제시할 수 있었다. 그리고 Alpha-GPC의 제제학적 문제점인 수분에 의해 조해 되는 수분안정성을 향상시킴으로써 정제 형태로 제제 할 수 없는 문제점을 개선 할 수 있는 약물로서의 활용을 기대한다.
콜린 알포세레이트 (L-Alpha glycerylphosphorylcholine, Cholinealfoscerate, Alpha-GPC)는 치매 환자에게 부족한 아세틸콜린(acetylcholine)의 원료가 되는 콜린(choline)을 공급해 주는 약물로서 도네페질(Donepezil), 리바스티그민(Ricastigmine)과 함께 뇌 개선 및 치매 치료제로 사용되고 있는 대표적인 활성성분(Active Pharmaceutical Ingredient;API)이다. Alpha-GPC는 대두 레시틴(Lecithin)의 유도체인 Phosphatidylcholine으로부터 가수분해 방법으로 만들거나 화학적 합성법으로 만들어질 수 있으나, 화학적 합성법은 인체에 매우 유해한 Phosphorous Tricloride 또는 Phosphorous Oxytricloride를 과량 사용하며, 대량 생산 시 폭발의 위험이 큰 물질들을 다량 사용하게 된다. Phosphatidylcholine으로부터의 가수분해 반응은 Lecithin으로부터 Phosphatidylcholine을 먼저 분리해야하며, 그 이후에 과량의 Sodium Hydroxide와 Resin을 사용해야하는 단점을 가지고 있다. Resin을 사용하는 방법은 화학적 방법에 비하여 인체에 무해하며 많은 장점을 가지고 있으나 Phosphatidylcholine의 낮은 수용해성 때문에 상당히 반응성이 낮고 반응시간이 매우 길다. 그리고 상기의 방법으로 얻어진 Alpha-GPC는 고체로 수득되지만 상온에서 빠르게 조해되어 15%의 수분을 함유하는 물질로 쉽게 전환되어 빛에 대한 안정성이 고체상에 비해 낮게 되는 문제점을 가지고 있다. 이러한 문제점에 의해 제형화 시 액상 충진제를 갖춘 설비에서 제조하여야 하며, 빛에 대한 민감성 발생할 뿐만 아니라 연하작용이 약한 환자의 복용 편이성 저하된다. 특히, 고체상으로 제조 시에는 다량의 부형제 및 흡착질을 사용하게 된다. 이온성 액체는 분리된 양이온과 음이온으로 구성된 염이며 100℃ 이하의 융점을 갖는다. 이온성 액체의 특성으로는 높은 열안정성, 비휘발성, 낮은 증기압, 유기 및 무기 물질에 대한 높은 용매화 능력, 용매화물이 되지 않는 능력, 400℃ 까지의 넓은 액체 범위, 높은 극성, 높은 이온 전도도 등이 있다. 이러한 특성으로 인한 장점은 일반적인 특성들이 양이온과 음이온의 크기 및 구조에 따라 달라지기 때문에 사용 목적에 따라 적절한 설계가 가능하여 Desinger solvent라고 불린다. 또한 이온성 액체는 구조적으로 독특한 물질이기 때문에 그들만의 특성을 유지한채 독립적으로 작용할 수 있다. 그 이유는 양이온과 음이온 요소를 동시에 갖고 있기 때문이다. 본 연구에서는 Alpha-GPC를 제조하기위해 대두에서의 Lecihtin 추출 효율성과 Lecithin의 Phosphatidylcholine 가수분해 반응시간을 개선하기 위해 이온성 액체를 적용하는 연구를 실시하였으며, 또한 Alpha-GPC의 흡습성을 개선하고자 Orotic Acid (OA)를 사용한 물성 연구를 수행하였다. 그 결과 대두에서 Methylene chloride 이용하여 Lecithin을 추출하는 기존의 방법보다 이온성 액체인 BMImBF4를 Co-solvent로 하여 Methylene chloride와 추출한 결과 더 나은 추출효율을 보였다. 또한 추출된 Lecithin을 일반적으로 사용되는 가수분해하는 방법보다 이온성 액체를 같이 사용하여 가수분해하는 경우 반응시간과 수율이 개선되는 결과를 확인하였다. 또한 Alpha-GPC의 수분안정성 개선을 위해 실험을 실시하였는데, Alpha-GPC와 OA를 에탄올을 투입하여 300 rpm, 50℃에서 2시간 교반한 뒤 실온에서 여과하여 열풍 건조한 결과 수분 안정성이 개선된 GPC-OA을 수득하였다. 기존의 고체형 Alpha-GPC는 상대습도 64%, 25℃ 및 상대 습도 75%, 25℃ 조건에서 5시간 이내에 함수량이 25%에 육박하며 Gel formation이 되었음에 반해, 본 연구결과물인 GPC-OA Physical mixture의 경우 OA의 몰비에 비례하여 수분 안정성이 크게 개선됨을 확인할 수 있었다. 또한 Alpha-GPC-OA 흡착질 1:0.5, 1:1, 1:2 당량 비로 OA의 당량이 증가 될수록 Alpha-GPC의 수분안정성이 개선되는 이유를 설명하기 위해 편광 현미경으로 분석하였다. 그 결과 Alpha-GPC 결정 주위에 OA결정이 흡착 되어 있다는 것을 확인 하였다. 그리고 OA당량이 증가 될수록 Alpha-GPC 결정에 흡착되는 OA의 결정이 많아지는 것을 확인 하였다. 이는 아마도 예측하건데 OA의 증가 되면서 Alpha-GPC에 수분이 흡습 되는 속도가 감소되어 수분 안정성이 개선되는 효과를 보이는 것이라 판단된다. 따라서 본 연구 결과를 통해 이온성 액체를 적용하여 친환경적이며 효율이 높은 추출방법을 확인할 수 있으며, 반응촉매로서의 이온성 액체의 가능성을 제시할 수 있었다. 그리고 Alpha-GPC의 제제학적 문제점인 수분에 의해 조해 되는 수분안정성을 향상시킴으로써 정제 형태로 제제 할 수 없는 문제점을 개선 할 수 있는 약물로서의 활용을 기대한다.
L-Alpha glyceryl phosphoryl choline also known as choline alfoscerate or Alpha-GPC, is a choline compound and precursor of acetylcholine. Alike, Donepezil and Ricastigmine, Alpha-GPC, is an Active Pharmaceutical Ingredient (API) used for the palliative treatment of Alzheimer's disease and cognitive ...
L-Alpha glyceryl phosphoryl choline also known as choline alfoscerate or Alpha-GPC, is a choline compound and precursor of acetylcholine. Alike, Donepezil and Ricastigmine, Alpha-GPC, is an Active Pharmaceutical Ingredient (API) used for the palliative treatment of Alzheimer's disease and cognitive impairment. Alpha-GPC can be obtained by chemical synthesis or form the hydrolysis of phosphatidylcholine, a lecithin derivative. However, the chemical synthesis is assumed risky due to the use of hazardous and highly inflammable substances including phosphorous tricloride, phosphorous Oxytricloride etc. Moreover, the hydrolytic method presents some disadvantages such as the separation of phosphatidylcholine from lecithin prior to its hydrolysis for the preparation of Alpha-GPC. The method also requires the use of large amounts of sodium hydroxide and resins. The hydrolytic method is presumed to be much less hazardous than the chemical synthesis, however, the poor aqueous solubility of Phosphatidylcholine negatively affects its reactivity and therefore increases the reaction time. In addition, obtained Alpha-GPC crystals are moisture and photosensitive at room temperature. Thus, to overwhelm drawbacks of Alpha-GPC, complex equipment, complicated drug formulation process and usage of large amounts of excipients and adsorbates (which reduce patient convenience) are required. Ionic liquids refer to salts composed of anions and cations, and whose melting point is below 100℃. Ionic liquids are characterized by high thermal stability (up to 400℃), low volatility, low vapor pressure, a wide liquid region, favorable solvating properties for wide range of organic and inorganic compounds and so on. Properties of ionic liquids are influenced by the structure or chain length of the anions and cations. Ionic liquids can be tuned by combining various anions and cations depending on purpose of usage, therefore they are called designer solvents. ionic liquids display wide range of functions due to their structural uniqueness For the preparation of Alpha-GPC, ionic liquids were employed in the purpose of enhancing the extraction efficiency of lecihtin form Soy bean as well as to shorten lecihtin's phosphatidylcholine hydrolysis reaction time. Moreover, Orotic Acid (OA) was utilized for promoting the hygroscopic properties of Alpha-GPC. As the result, it was found out that BMImBF4 employed as co-solvent revealed a significantly improved extraction efficiency for lecithin compared to conventional extraction method which uses methylene chloride as extraction solvent. In addition, it was noticed that the hydrolysis reaction time and yield of lecihtin's phosphatidylcholine considerably improved when ionic liquid was used as additive. Further, Experiments were conducted to enhance the hygroscopic properties of Alpha-GPC. Here, Alpha-GPC and OA were dissolved in ethanol solvent and stirred at 50℃ and 300 rpm for 2 hrs. Afterwards, samples were collected and dried using a hot-air dryer. From the result, Alpha-GPC-OA crystals with improved hygroscopic properties were obtained. In contrast to Alpha-GPC whose moisture content increase up to 25% and transform into Gel within only 5 hrs when kept at room temperature (25℃) of 64% and 75% relative humidity, the obtained Alpha-GPC-OA Physical mixture (adsorbate) was found to possess greatly improved hygroscopic properties with regard to OA mole fraction. Furthermore, polyrized light microscopy analysis of Alpha-GPC-OA physical mixture (adsorbate) was conducted to determine the reason leading to the increase of Alpha-GPC-OA physical mixture's hydroscopic behavior with the increase of OA mole fraction. Here, it was observed that Alpha-GPC crystals were surrounded by OA crystals. It was also noticed that OA crystals surrounding Alpha-GPC crystals augmented when OA mole fraction increased. Therefore it was assumed that, in large amount, OA molecules surrounding Alpha-GPC crystals accelerate the reduction of the rate of moisture adsorption of Alpha-GPC and consequently foster the increase of Alpha-GPC hygroscopic properties. Through the results of this study, we assessed, the potentiality of ionic liquids as green solvent, their capability to promote the extraction yield of compounds as well as their applicability as catalyst of chemical reaction. Moreover, by improving the hygroscopic properties of Alpha-GPC through the preparation of Alpha-GPC-OA, this work was able to overcome drawbacks related to Alpha-GPC. Lastly we believe that these results will serve as reference data to improve the applicability of Alpha-GPC for drug development.
L-Alpha glyceryl phosphoryl choline also known as choline alfoscerate or Alpha-GPC, is a choline compound and precursor of acetylcholine. Alike, Donepezil and Ricastigmine, Alpha-GPC, is an Active Pharmaceutical Ingredient (API) used for the palliative treatment of Alzheimer's disease and cognitive impairment. Alpha-GPC can be obtained by chemical synthesis or form the hydrolysis of phosphatidylcholine, a lecithin derivative. However, the chemical synthesis is assumed risky due to the use of hazardous and highly inflammable substances including phosphorous tricloride, phosphorous Oxytricloride etc. Moreover, the hydrolytic method presents some disadvantages such as the separation of phosphatidylcholine from lecithin prior to its hydrolysis for the preparation of Alpha-GPC. The method also requires the use of large amounts of sodium hydroxide and resins. The hydrolytic method is presumed to be much less hazardous than the chemical synthesis, however, the poor aqueous solubility of Phosphatidylcholine negatively affects its reactivity and therefore increases the reaction time. In addition, obtained Alpha-GPC crystals are moisture and photosensitive at room temperature. Thus, to overwhelm drawbacks of Alpha-GPC, complex equipment, complicated drug formulation process and usage of large amounts of excipients and adsorbates (which reduce patient convenience) are required. Ionic liquids refer to salts composed of anions and cations, and whose melting point is below 100℃. Ionic liquids are characterized by high thermal stability (up to 400℃), low volatility, low vapor pressure, a wide liquid region, favorable solvating properties for wide range of organic and inorganic compounds and so on. Properties of ionic liquids are influenced by the structure or chain length of the anions and cations. Ionic liquids can be tuned by combining various anions and cations depending on purpose of usage, therefore they are called designer solvents. ionic liquids display wide range of functions due to their structural uniqueness For the preparation of Alpha-GPC, ionic liquids were employed in the purpose of enhancing the extraction efficiency of lecihtin form Soy bean as well as to shorten lecihtin's phosphatidylcholine hydrolysis reaction time. Moreover, Orotic Acid (OA) was utilized for promoting the hygroscopic properties of Alpha-GPC. As the result, it was found out that BMImBF4 employed as co-solvent revealed a significantly improved extraction efficiency for lecithin compared to conventional extraction method which uses methylene chloride as extraction solvent. In addition, it was noticed that the hydrolysis reaction time and yield of lecihtin's phosphatidylcholine considerably improved when ionic liquid was used as additive. Further, Experiments were conducted to enhance the hygroscopic properties of Alpha-GPC. Here, Alpha-GPC and OA were dissolved in ethanol solvent and stirred at 50℃ and 300 rpm for 2 hrs. Afterwards, samples were collected and dried using a hot-air dryer. From the result, Alpha-GPC-OA crystals with improved hygroscopic properties were obtained. In contrast to Alpha-GPC whose moisture content increase up to 25% and transform into Gel within only 5 hrs when kept at room temperature (25℃) of 64% and 75% relative humidity, the obtained Alpha-GPC-OA Physical mixture (adsorbate) was found to possess greatly improved hygroscopic properties with regard to OA mole fraction. Furthermore, polyrized light microscopy analysis of Alpha-GPC-OA physical mixture (adsorbate) was conducted to determine the reason leading to the increase of Alpha-GPC-OA physical mixture's hydroscopic behavior with the increase of OA mole fraction. Here, it was observed that Alpha-GPC crystals were surrounded by OA crystals. It was also noticed that OA crystals surrounding Alpha-GPC crystals augmented when OA mole fraction increased. Therefore it was assumed that, in large amount, OA molecules surrounding Alpha-GPC crystals accelerate the reduction of the rate of moisture adsorption of Alpha-GPC and consequently foster the increase of Alpha-GPC hygroscopic properties. Through the results of this study, we assessed, the potentiality of ionic liquids as green solvent, their capability to promote the extraction yield of compounds as well as their applicability as catalyst of chemical reaction. Moreover, by improving the hygroscopic properties of Alpha-GPC through the preparation of Alpha-GPC-OA, this work was able to overcome drawbacks related to Alpha-GPC. Lastly we believe that these results will serve as reference data to improve the applicability of Alpha-GPC for drug development.
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