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Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD)는 조혈모줄기세포 (hematopoietic stem cells; HSCs)에서 조혈작용에 관여하며, 췌장 β 세포 (pancreatic β cell)의 인슐린 분비 과정에서 중요한 역할을 한다. 적혈구 조혈은 초기 적혈구 전구체를 제핵 적혈구로 분화시킨다. 낮은 적혈구 조혈 또는 빈혈은 혈액에서 RBCs 수가 감소 되어져 있는 특징을 보인다. 적혈구 생성 조절에는 여러 가지 요인들이 관련되어 있다. 이전에 우리는 CD38이 포유류에서 발견되는 주요 NADase이고 적혈구 생성에 핵심적인 역할을 한다는 것을 밝혔다. 여기에서 우리는 CD38이 결핍된 마우스가 wild type에 비해 적혈구 수치와 적혈구 생성을 감소시켰다는 것을 보고했다. Sirtuin 1은 NAD 의존성 histone deacetylase이며, HSCs의 유지에 필수적인 역할을 한다. CD38 KO ...

Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD)는 조혈모줄기세포 (hematopoietic stem cells; HSCs)에서 조혈작용에 관여하며, 췌장 β 세포 (pancreatic β cell)의 인슐린 분비 과정에서 중요한 역할을 한다. 적혈구 조혈은 초기 적혈구 전구체를 제핵 적혈구로 분화시킨다. 낮은 적혈구 조혈 또는 빈혈은 혈액에서 RBCs 수가 감소 되어져 있는 특징을 보인다. 적혈구 생성 조절에는 여러 가지 요인들이 관련되어 있다. 이전에 우리는 CD38이 포유류에서 발견되는 주요 NADase이고 적혈구 생성에 핵심적인 역할을 한다는 것을 밝혔다. 여기에서 우리는 CD38이 결핍된 마우스가 wild type에 비해 적혈구 수치와 적혈구 생성을 감소시켰다는 것을 보고했다. Sirtuin 1은 NAD 의존성 histone deacetylase이며, HSCs의 유지에 필수적인 역할을 한다. CD38 KO 골수세포 (BM)는 높은 SIRT1 활성을 보이고 낮은 erythropoietin (EPO) 발현을 나타냄으로써 적혈구 형성 감소를 초래할 수 있다. 높은 NAD와 SIRT1은 extracellular signaling-regulated kinases (ERKs) 경로의 상향 조절을 통해 HSCs 의 마스터 조절 전사 인자로 잘 알려진 GATA2를 활성화 시킨다. 이 GATA2는 빈혈을 유발하는 적혈구 생성 과정에서 erythropoietin을 억제함으로써 조혈의 여러 측면을 조절한다. 이러한 결과는 CD38이 NAD 대사 산물을 조절함으로써 HSCs의 적혈구 생성을 조절하는데 결정적인 역할을 할 수 있음을 보여주고 있다.
췌장 β 세포에서 NAD+는 글루코스 처치시 세포내 칼슘 이동을 위한 이차전령체를 생성하는데 이용된다. 이러한 칼슘 이차전령체는 췌장 β 세포에서 인슐린을 분비하는데 중요한 역할을 한다. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)은 췌장 ß-세포에서 인슐린 분비와 관련된 세포내 Ca2+ 신호를 증가시키며, 이는 두 가지 세포내 Ca2+ 이차전령체인 Nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate (NAADP)와 cyclic ADP ribose (cADPR)의 생성을 통해 조절된다. 이 연구의 목적은 β-cell에서 GLP-1에 의한 인슐린 분비과정 동안 gastransmitter의 생성과 세포내 Ca2+ 신호와의 관계를 밝히는 것이다. 우리는 NAADP에 의한 cyclic GMP (cGMP)의 생성이 Heme oxygenase 2 (HO-2)에 의한 carbon monoxide (CO) 생성에 따른 nNOS의 활성화에 의해 조절됨을 증명하였다. 세포 외부로부터의 nitric oxide (NO)와 CO 처치는 cGMP의 생성을 촉진하며, Ca2+ 신호와 인슐린 분비를 촉진하였다. 그러나 이러한 신호전달은 NO와 CO를 동시에 처치하였을 때는 감소하였다. 본 연구에서는 HO 억제제인 ZnPP와 HO-2 knock down 실험을 통해, NO에 의한 cADPR 생성과 인슐린 분비가 HO-2에 의존적임을 보여주고 있다. 이러한 결과와 함께, 제 2형 당뇨병 쥐 모델에 NO나 CO를 공급할 경우, glucose tolerance가 개선되는 효과를 보였으나, 두 가지를 모두 사용하였을 경우, 개선되는 효과를 보이지 않았다. 이러한 결과들은 NO의 하위 요소인 CO의 생성이 β-cell의 인슐린 분비기전에서 Ca2+ 이차전령체 생성의 중요한 조절자로 작용하고 있음을 보여주고 있다.
결과적으로 본 연구는 빈혈 (anemia)와 인슐린 관련 질병에서 NAD+로부터 생성된 대사물질의 중요성을 제시하고 있다.

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