고변량 약물은 약동학 또는 약력학에서 개인 내 및 개인간 변이가 큰 약물이다. 고변량 약물로 환자를 치료할 때 약물 농도는 예상한 것보다 높거나 낮게 나타날 수 있으며, 이는 약물 치료의 실패를 초래할 수 있다. 따라서 약물의 약동학에 영향을 미치는 요인을 파악하고 인자와 ...
고변량 약물은 약동학 또는 약력학에서 개인 내 및 개인간 변이가 큰 약물이다. 고변량 약물로 환자를 치료할 때 약물 농도는 예상한 것보다 높거나 낮게 나타날 수 있으며, 이는 약물 치료의 실패를 초래할 수 있다. 따라서 약물의 약동학에 영향을 미치는 요인을 파악하고 인자와 PK매개 변수 사이의 관계를 설정하여 최적의 용량 요법을 결정하는 것이 중요하다. 본 연구에서는 고변량 약물 중 타크로리무스와 수마트립탄의 큰 약동학적 변이를 설명하는 요인을 조사하기 위해 집단 약동학 모델링을 수행하였다. 타크로리무스는 면역억제제로, 일반적으로 장기이식 환자에서 거부반응을 막기 위해 사용되는 약물이다. 타크로리무스는 좁은 치료역을 가질 뿐만 아니라 약동학적 개체 내 및 개체 간 변이가 큰 약물이다. 타크로리무스의 약동학에 영향을 미치는 요인을 조사하기 위해 여러 연구가 수행되었으며, CYP3A5의 유전자 다형성이 청소율에 큰 영향을 미친다고 보고가 있다. 하지만 유전적 다형성만으로 약동학적 변이를 성명하는 데는 한계가 있다. 약물대사체학은 대사 산물 프로파일링을 통해 약물의 약동학 또는 약력학에서의 변이를 설명함에 있어 약물유전체학보다 이점을 가지고 있다. 본 연구팀은 이전에 타크로리무스의 복용 전후에 수집된 유린 샘플을 가지고 대사체 프로파일링을 수행하여, 타크로리무스 투여 전후에 유의한 차이를 보이는 내인성대사 물질을 확인하였다. 이 내인성 대사 산물 데이터를 사용하여 본 연구는 약물대사체학과 약물 유전체학의 통합적인 접근이 타크로리무스의 약동학적 변이를 설명함에 있어 보다 의미 있는 정보를 제공할 수 있음을 입증하고자 하였다. 이전의 임상 연구에서 인구통계학적 정보, CYP3A5 유전자형, 406 개의 타크로리무스 농도 데이터, 그리고 VIP값이 1.0 이상인 내인성 대사체의 강도 데이터를 수집하여 집단 약동학 모델링에 이용하였다. 집단 약동학 모델은 NONMEM 소프트웨어를 사용하여 개발되었으며, 모델 파라미터는 상호작용을 고려한 일차 조건 추정 방법에 의해 추정되었다. 최종 집단 약동학 모델은 부트스트랩과 시각적 예측 확인을 통해 검증되었다. 분석 결과, 타크로리무스의 약동학 프로파일은 지연 시간 이후 1차 흡수를 갖는 2구획 모델에 의해 가장 잘 설명되었다. CYP3A5*1/*1 및 *1/*3 그룹의 CL/F 와 Vc/F, Vp/F, Q/F, ka, 및 지연시간의 추정치는 각각 19.0 L/h, 16 L, 361 L, 26.0 L/h, 0.53 h-1 및 0.39 h 이다. CL/F, Vc/F, Vp/F 및 Q/F의 개인간 변이(%변동계수)의 추정치는 각각 34.4%, 61.4%, 60.8%, 및 53.2% 였다. 공변량 분석에서 CYP3A5*3와 하이드록시코티닌/크레아티닌(HCR)이 청소율의 유의미한 공변량으로 확인되었다 (CL/F=19.0×(0.54,if CYP3A5(_ ^*)3/(_ ^*)3)×〖(HCR/12.81)〗^1.71). 이러한 결과는 약물유전체학, 약물대사체학 및 약동학의 통합적인 접근법이 약동학 파라미터의 변이를 설명하고 개인의 약동학 파라미터를 예측하는데 유용한 정보를 제공할 수 있음을 보여준다. 이는 또한 타크로리무스의 최적 용량 요법을 결정하는 데에도 도움이 될 것이다. 수마트립탄은 5-HT1B/1D 수용체 작용제로써, 중등도에서 중증의 편두통을 치료하는데 사용된다. 편두통 관련한 특징과 일부 트립탄의 약동학에서의 성별 간 차이에 대한 보고가 있었지만, 아시아계 인구에서 경구용 수마트립탄의 경구용 수마트립탄 약동학에서의 성별 간 차이에 대한 평가는 이루어지지 않았다. 따라서 본 연구에서는 수마트립탄 약동학에서의 성별 간 차이를 집단 약동학 모델링을 수행하여 평가하였다. 건강한 지원자 38명 (남성 29명, 여성 9명)을 대상으로 임상시험을 실시하였다. 모든 대상자는 수마트립탄 50 mg 을 경구 투여 받았으며, 약동학적 평가를 위한 혈액 샘플을 약물 투여 전과 투여 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10 및 12 시간에 수집 하였다. 수마트립탄의 혈장 농도는 초고속 액체 크로마토그래피 - 탠덤 질량 분석기에 의해 분석되었다. 총 532 개의 수마트립탄 농도를 사용하여 집단 약동학 모델을 개발하였으며 이는 NONMEM 소프트웨어를 사용하여 수행되었다. 최종 약동학 모델은 부트스트랩 및 VPC를 이용하여 검증되었다. 집단 약동학적 분석 결과, 경구용 수마트립탄의 약동학은 transit 구획 모델과 1차 흡수가 결합된 1구획 모델로 가장 잘 설명되었다. 공변량 분석 결과, 경구용 수마트립탄의 청소율은 남성(416 L/h)이 여성(262 L/h)보다 유의하게 높게 나타났다. 수마트립탄 청소율의 성별 간 차이에 대한 인식은 수마트립탄의 약동학 및 약력학을 연결하는 향후 연구를 설계하는데 도움이 될 것이며, 본 연구에서의 약동학 모델은 수마트립탄의 PK-PD 모델링의 토대가 될 수 있을 것이다. 또한 이러한 차후 연구는 편두통 치료에 적합한 용량을 결정하는데 도움이 될 것이다.
고변량 약물은 약동학 또는 약력학에서 개인 내 및 개인간 변이가 큰 약물이다. 고변량 약물로 환자를 치료할 때 약물 농도는 예상한 것보다 높거나 낮게 나타날 수 있으며, 이는 약물 치료의 실패를 초래할 수 있다. 따라서 약물의 약동학에 영향을 미치는 요인을 파악하고 인자와 PK 매개 변수 사이의 관계를 설정하여 최적의 용량 요법을 결정하는 것이 중요하다. 본 연구에서는 고변량 약물 중 타크로리무스와 수마트립탄의 큰 약동학적 변이를 설명하는 요인을 조사하기 위해 집단 약동학 모델링을 수행하였다. 타크로리무스는 면역억제제로, 일반적으로 장기이식 환자에서 거부반응을 막기 위해 사용되는 약물이다. 타크로리무스는 좁은 치료역을 가질 뿐만 아니라 약동학적 개체 내 및 개체 간 변이가 큰 약물이다. 타크로리무스의 약동학에 영향을 미치는 요인을 조사하기 위해 여러 연구가 수행되었으며, CYP3A5의 유전자 다형성이 청소율에 큰 영향을 미친다고 보고가 있다. 하지만 유전적 다형성만으로 약동학적 변이를 성명하는 데는 한계가 있다. 약물대사체학은 대사 산물 프로파일링을 통해 약물의 약동학 또는 약력학에서의 변이를 설명함에 있어 약물유전체학보다 이점을 가지고 있다. 본 연구팀은 이전에 타크로리무스의 복용 전후에 수집된 유린 샘플을 가지고 대사체 프로파일링을 수행하여, 타크로리무스 투여 전후에 유의한 차이를 보이는 내인성 대사 물질을 확인하였다. 이 내인성 대사 산물 데이터를 사용하여 본 연구는 약물대사체학과 약물 유전체학의 통합적인 접근이 타크로리무스의 약동학적 변이를 설명함에 있어 보다 의미 있는 정보를 제공할 수 있음을 입증하고자 하였다. 이전의 임상 연구에서 인구통계학적 정보, CYP3A5 유전자형, 406 개의 타크로리무스 농도 데이터, 그리고 VIP값이 1.0 이상인 내인성 대사체의 강도 데이터를 수집하여 집단 약동학 모델링에 이용하였다. 집단 약동학 모델은 NONMEM 소프트웨어를 사용하여 개발되었으며, 모델 파라미터는 상호작용을 고려한 일차 조건 추정 방법에 의해 추정되었다. 최종 집단 약동학 모델은 부트스트랩과 시각적 예측 확인을 통해 검증되었다. 분석 결과, 타크로리무스의 약동학 프로파일은 지연 시간 이후 1차 흡수를 갖는 2구획 모델에 의해 가장 잘 설명되었다. CYP3A5*1/*1 및 *1/*3 그룹의 CL/F 와 Vc/F, Vp/F, Q/F, ka, 및 지연시간의 추정치는 각각 19.0 L/h, 16 L, 361 L, 26.0 L/h, 0.53 h-1 및 0.39 h 이다. CL/F, Vc/F, Vp/F 및 Q/F의 개인간 변이(%변동계수)의 추정치는 각각 34.4%, 61.4%, 60.8%, 및 53.2% 였다. 공변량 분석에서 CYP3A5*3와 하이드록시코티닌/크레아티닌(HCR)이 청소율의 유의미한 공변량으로 확인되었다 (CL/F=19.0×(0.54,if CYP3A5(_ ^*)3/(_ ^*)3)×〖(HCR/12.81)〗^1.71). 이러한 결과는 약물유전체학, 약물대사체학 및 약동학의 통합적인 접근법이 약동학 파라미터의 변이를 설명하고 개인의 약동학 파라미터를 예측하는데 유용한 정보를 제공할 수 있음을 보여준다. 이는 또한 타크로리무스의 최적 용량 요법을 결정하는 데에도 도움이 될 것이다. 수마트립탄은 5-HT1B/1D 수용체 작용제로써, 중등도에서 중증의 편두통을 치료하는데 사용된다. 편두통 관련한 특징과 일부 트립탄의 약동학에서의 성별 간 차이에 대한 보고가 있었지만, 아시아계 인구에서 경구용 수마트립탄의 경구용 수마트립탄 약동학에서의 성별 간 차이에 대한 평가는 이루어지지 않았다. 따라서 본 연구에서는 수마트립탄 약동학에서의 성별 간 차이를 집단 약동학 모델링을 수행하여 평가하였다. 건강한 지원자 38명 (남성 29명, 여성 9명)을 대상으로 임상시험을 실시하였다. 모든 대상자는 수마트립탄 50 mg 을 경구 투여 받았으며, 약동학적 평가를 위한 혈액 샘플을 약물 투여 전과 투여 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10 및 12 시간에 수집 하였다. 수마트립탄의 혈장 농도는 초고속 액체 크로마토그래피 - 탠덤 질량 분석기에 의해 분석되었다. 총 532 개의 수마트립탄 농도를 사용하여 집단 약동학 모델을 개발하였으며 이는 NONMEM 소프트웨어를 사용하여 수행되었다. 최종 약동학 모델은 부트스트랩 및 VPC를 이용하여 검증되었다. 집단 약동학적 분석 결과, 경구용 수마트립탄의 약동학은 transit 구획 모델과 1차 흡수가 결합된 1구획 모델로 가장 잘 설명되었다. 공변량 분석 결과, 경구용 수마트립탄의 청소율은 남성(416 L/h)이 여성(262 L/h)보다 유의하게 높게 나타났다. 수마트립탄 청소율의 성별 간 차이에 대한 인식은 수마트립탄의 약동학 및 약력학을 연결하는 향후 연구를 설계하는데 도움이 될 것이며, 본 연구에서의 약동학 모델은 수마트립탄의 PK-PD 모델링의 토대가 될 수 있을 것이다. 또한 이러한 차후 연구는 편두통 치료에 적합한 용량을 결정하는데 도움이 될 것이다.
Highly variable drugs have large inter- and intra-individual variabilities in drug pharmacokinetics (PKs) or pharmacodynamics (PDs). When treating patients with a highly variable drug, the drug concentrations may be higher or lower than the expected concentration. This may result in the failure of t...
Highly variable drugs have large inter- and intra-individual variabilities in drug pharmacokinetics (PKs) or pharmacodynamics (PDs). When treating patients with a highly variable drug, the drug concentrations may be higher or lower than the expected concentration. This may result in the failure of therapy. Thus, it is important to know factors affecting drug PKs and to establish the relationship between the factors and PK parameters to determine an optimal dosage regimen. To this end, we used tacrolimus and sumatriptan as model drugs. We performed a population PK modeling of these drugs to investigate the factors that account for the large variations in their PKs. Tacrolimus, an immunosuppressive agent, has been commonly used to prevent rejection in solid-organ transplant recipients. This drug has not only a narrow therapeutic window but also considerable inter- and intra-individual variabilities in PKs. Several studies have been conducted to investigate factors affecting PKs of tacrolimus. It has been reported that genetic polymorphisms of CYP3A5 had a great effect on the clearance. However, an account of genetic polymorphism alone has limitations in explaining PK variability. Pharmacometabolomics offers an advantage over pharmacogenomics in explaining the variability in drug PKs or PDs through metabolite profiling. Our team previously performed a metabolic profiling of urine samples collected before and after tacrolimus administration, and identified the endogenous metabolites showing significant differences between before and after its administration. Using these endogenous metabolite data, we aimed to demonstrate that an integrative approach of pharmacometabolomics and pharmacogenomics can provide more meaningful information in explaining the variability of tacrolimus PKs. From the previous clinical study, we took information on demographic data, CYP3A5 genotypes of the subjects, a total of 406 tacrolimus concentration observations, and intensity data of the identified endogenous metabolites with a variable importance in projection (VIP) value of 1.0 or higher. We developed a population PK model using NONMEM software. Model parameters were estimated by a first-order conditional estimation with interaction (FOCE-I). The final population PK model was validated using a bootstrap method and visual predictive check. We found that tacrolimus PK profile could best described by two-compartment model with first-order absorption after lag time. The typical population value of apparent clearance (CL/F) in homozygous and heterozygous group for the CYP3A5*1 allele, volume of distribution of central compartment (Vc/F), volume of distribution of peripheral compartment (Vp/F), inter-compartmental clearance (Q/F), absorption rate (ka), and lag time were 19.0 L/h, 16 L, 361 L, 26.0 L/h, 0.53 h-1, and 0.39 h, respectively. The estimate for the inter-individual variation (as %CV) of CL/F Vc/F, Vp/F, and Q/F were 34.4, 61.4, 60.8 and 53.2%, respectively. The covariate analysis showed that CL/F was about 0.54-fold lower in the subjects homozygous for the mutant allele CYP3A5*3 than in those homozygous or heterozygous for the CYP3A5*1 allele. This was positively correlated with hydroxycotinine-to-creatinine ratio (HCR) and could be expressed by the following equation: CL/F=19.0×(0.54,if CYP3A5(_ ^*)3/(_ ^*)3)×〖(HCR/12.81)〗^1.71. These results demonstrated that the integrative approach of pharmacogenomics, pharmacometabolomics, and PK could provide the valuable information in explaining the variability of PK parameters and in predicting individual PK parameters. These will help determine an optimal dosing regimen for tacrolimus. Sumatriptan, a selective 5-hydroxytryptamine (5-HT1B/1D) receptor agonist, is used to treat moderate to severe migraine. There have been reports of sex differences in migraine-associated features and PKs of some triptans, but sex differences in the PKs of oral sumatriptan have never been evaluated in Asian population. In this study, therefore, we assessed sex differences in PKs of oral sumatriptan by performing population PK modeling. We conducted this PK study in 38 healthy Korean subjects (men: 29, women: 9), and all participants were orally administered 50 mg of sumatriptan. Blood samples were obtained at pre-dose and at 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, and 12 hours after administration. Sumatriptan concentrations in plasma were determined using ultra high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. A total of 532 sumatriptan concentration observations were used to a population PK modeling. Validation of final population PK model of sumatriptan was performed using bootstrap and visual predictive check. The PK profile of oral sumatriptan was adequately described by a one-compartmental model with combined transit compartment model and first-order absorption. The covariate analysis showed that the clearance of oral sumatriptan was significantly higher in males than in females (male: 444 L/h, female: 281 L/h). Our results showed that there were sex differences in the clearance of oral sumatriptan. These results encourage further studies to establish the sumatriptan PK-PD model considering sex-related PK differences, which may help to determine optimal dosing regimens for effective treatment of migraine in males and females.
Highly variable drugs have large inter- and intra-individual variabilities in drug pharmacokinetics (PKs) or pharmacodynamics (PDs). When treating patients with a highly variable drug, the drug concentrations may be higher or lower than the expected concentration. This may result in the failure of therapy. Thus, it is important to know factors affecting drug PKs and to establish the relationship between the factors and PK parameters to determine an optimal dosage regimen. To this end, we used tacrolimus and sumatriptan as model drugs. We performed a population PK modeling of these drugs to investigate the factors that account for the large variations in their PKs. Tacrolimus, an immunosuppressive agent, has been commonly used to prevent rejection in solid-organ transplant recipients. This drug has not only a narrow therapeutic window but also considerable inter- and intra-individual variabilities in PKs. Several studies have been conducted to investigate factors affecting PKs of tacrolimus. It has been reported that genetic polymorphisms of CYP3A5 had a great effect on the clearance. However, an account of genetic polymorphism alone has limitations in explaining PK variability. Pharmacometabolomics offers an advantage over pharmacogenomics in explaining the variability in drug PKs or PDs through metabolite profiling. Our team previously performed a metabolic profiling of urine samples collected before and after tacrolimus administration, and identified the endogenous metabolites showing significant differences between before and after its administration. Using these endogenous metabolite data, we aimed to demonstrate that an integrative approach of pharmacometabolomics and pharmacogenomics can provide more meaningful information in explaining the variability of tacrolimus PKs. From the previous clinical study, we took information on demographic data, CYP3A5 genotypes of the subjects, a total of 406 tacrolimus concentration observations, and intensity data of the identified endogenous metabolites with a variable importance in projection (VIP) value of 1.0 or higher. We developed a population PK model using NONMEM software. Model parameters were estimated by a first-order conditional estimation with interaction (FOCE-I). The final population PK model was validated using a bootstrap method and visual predictive check. We found that tacrolimus PK profile could best described by two-compartment model with first-order absorption after lag time. The typical population value of apparent clearance (CL/F) in homozygous and heterozygous group for the CYP3A5*1 allele, volume of distribution of central compartment (Vc/F), volume of distribution of peripheral compartment (Vp/F), inter-compartmental clearance (Q/F), absorption rate (ka), and lag time were 19.0 L/h, 16 L, 361 L, 26.0 L/h, 0.53 h-1, and 0.39 h, respectively. The estimate for the inter-individual variation (as %CV) of CL/F Vc/F, Vp/F, and Q/F were 34.4, 61.4, 60.8 and 53.2%, respectively. The covariate analysis showed that CL/F was about 0.54-fold lower in the subjects homozygous for the mutant allele CYP3A5*3 than in those homozygous or heterozygous for the CYP3A5*1 allele. This was positively correlated with hydroxycotinine-to-creatinine ratio (HCR) and could be expressed by the following equation: CL/F=19.0×(0.54,if CYP3A5(_ ^*)3/(_ ^*)3)×〖(HCR/12.81)〗^1.71. These results demonstrated that the integrative approach of pharmacogenomics, pharmacometabolomics, and PK could provide the valuable information in explaining the variability of PK parameters and in predicting individual PK parameters. These will help determine an optimal dosing regimen for tacrolimus. Sumatriptan, a selective 5-hydroxytryptamine (5-HT1B/1D) receptor agonist, is used to treat moderate to severe migraine. There have been reports of sex differences in migraine-associated features and PKs of some triptans, but sex differences in the PKs of oral sumatriptan have never been evaluated in Asian population. In this study, therefore, we assessed sex differences in PKs of oral sumatriptan by performing population PK modeling. We conducted this PK study in 38 healthy Korean subjects (men: 29, women: 9), and all participants were orally administered 50 mg of sumatriptan. Blood samples were obtained at pre-dose and at 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, and 12 hours after administration. Sumatriptan concentrations in plasma were determined using ultra high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. A total of 532 sumatriptan concentration observations were used to a population PK modeling. Validation of final population PK model of sumatriptan was performed using bootstrap and visual predictive check. The PK profile of oral sumatriptan was adequately described by a one-compartmental model with combined transit compartment model and first-order absorption. The covariate analysis showed that the clearance of oral sumatriptan was significantly higher in males than in females (male: 444 L/h, female: 281 L/h). Our results showed that there were sex differences in the clearance of oral sumatriptan. These results encourage further studies to establish the sumatriptan PK-PD model considering sex-related PK differences, which may help to determine optimal dosing regimens for effective treatment of migraine in males and females.
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