[학위논문]비만 연관 대사질환에서 니페디핀 나노입자의 치료효과와 Sestrin2의 역할 연구 Study of Therapeutic Effects of Nifedipine Nanoparticles and The Role of Sestrin2 in Obesity-related Diseases원문보기
가장 심각한 건강 문제인 비만과 과 체중은 제 2 형 당뇨병, 인슐린 저항성 및 비 알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)과 같은 만성 대사성 합병증과 모체 비만에서의 조산, 유산 및 자간전증과 관련이 있다. 비만에 대한 현재의 약리 요법은 잠재적 인 부작용 및 낮은 효과뿐만 아니라 낮은 수용성을 가지고 있으며, 이는 임상적인 적용을 제한한다. 여기, 우리 중개의학으로 비만의 신진 대사 측면을 향상시키기 위해 새로운 니페디핀로드나노입자 (NIFEDIPINE-NPs)를 개발한다. 폴리 락트산-글리콜 산 (...
가장 심각한 건강 문제인 비만과 과 체중은 제 2 형 당뇨병, 인슐린 저항성 및 비 알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)과 같은 만성 대사성 합병증과 모체 비만에서의 조산, 유산 및 자간전증과 관련이 있다. 비만에 대한 현재의 약리 요법은 잠재적 인 부작용 및 낮은 효과뿐만 아니라 낮은 수용성을 가지고 있으며, 이는 임상적인 적용을 제한한다. 여기, 우리 중개의학으로 비만의 신진 대사 측면을 향상시키기 위해 새로운 니페디핀로드나노입자 (NIFEDIPINE-NPs)를 개발한다. 폴리 락트산-글리콜 산 (PLGA)로 구성된 나노입자 (NPs)는 정맥 내 투여를 위해 NIFEDIPINE의 화학적 구조를 변형시키지 않으면서 칼슘채널 차단제 인 소수성 니페디핀 (NIFEDIPINE)의 수용성을 향상시킬 뿐만 아니라 생체 내 NIFEDIPINE의 방출 연장을 허용한다. NIFEDIPINE-NP는 세포 독성을 나타내지 않으며, 인간 간암 HepG2 세포에서 팔미트산-유도 단백질 내포물 및 소포체 스트레스를 약화시킨다. 중요하게는, 식이 유발 비만 마우스에 NIFEDIPINE-NP의 꼬리 정맥 주사는 간에서 NIFEDIPINE-NP의 유지를 유지하고 칼슘 항상성 조절을 통해 자가 포식 제거를 강화함으로써 NAFLD와 관련된 대사 이상을 억제하며, 결과적으로 식이 유발 인슐린 저항성을 감소시고, 포도당 내성을 향상시킨다. 우리의 연구 결과 NAFLD 및 관련 대사 장애를 치료하는 NP 중재 제약 전략에 대한 새로운 임상 도구를 제공한다. 또한 비만의 문제 중 하나 인 모성 비만은 혈액 내 포화 지방산 팔미트산 수치를 높이고 임신성 당뇨병, 자간전증, 태아 성장 이상 및 사산과 같은 임신 합병증을 유발한다. 고도로 보존된 스트레스-유도성 단백질 인 Sestrin2는 다양한 스트레스 조건 및 항상성 조절의 세포 반응에 관여한다. 그러나, 영양막 세포에 대한 Sestrin2의 효과는 아직 조사되지 않았다. 여기, 우리 팔미트산 유발 lipotoxicity에서 인간의 첫 번째 trimester trophoblast 세포 (Sw.71)에서 기본 메커니즘 Sestrin2의 역할을 조사했다. 태반 Sestrin2의 발현은 저지방식이 모델과 비교하여 고지방식이 모델에서 상승했다. 팔미트산과 함께 장기간 처리된 Sw.71 세포는 Sestrin2의 소포체 (ER) 스트레스-의존성 단백질 및 mRNA를 유도하였고, 또한 세포자멸사를 유발 하였다. Sestrin2의 녹다운은 팔미트산-매개 ER 스트레스, 염증 신호 및 세포자멸사를 증가시켰다. 또한, Sestrin2는 팔미트산에 의한 영양막 손상의 침입을 억제하고, AMPK / mTORC1 경로를 통해 팔미 트산에 의한 ER 스트레스 및 염증을 약화시켰다. 우리의 연구는 Sestrin2, AMPK / mTORC1 통로 및 trophoblast 기능 사이의 관계를 제공하고, 임신 합병증의 예방을 위한 새로운 잠재적 인 치료 대상이 될 수 있다.
가장 심각한 건강 문제인 비만과 과 체중은 제 2 형 당뇨병, 인슐린 저항성 및 비 알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)과 같은 만성 대사성 합병증과 모체 비만에서의 조산, 유산 및 자간전증과 관련이 있다. 비만에 대한 현재의 약리 요법은 잠재적 인 부작용 및 낮은 효과뿐만 아니라 낮은 수용성을 가지고 있으며, 이는 임상적인 적용을 제한한다. 여기, 우리 중개의학으로 비만의 신진 대사 측면을 향상시키기 위해 새로운 니페디핀로드나노입자 (NIFEDIPINE-NPs)를 개발한다. 폴리 락트산-글리콜 산 (PLGA)로 구성된 나노입자 (NPs)는 정맥 내 투여를 위해 NIFEDIPINE의 화학적 구조를 변형시키지 않으면서 칼슘채널 차단제 인 소수성 니페디핀 (NIFEDIPINE)의 수용성을 향상시킬 뿐만 아니라 생체 내 NIFEDIPINE의 방출 연장을 허용한다. NIFEDIPINE-NP는 세포 독성을 나타내지 않으며, 인간 간암 HepG2 세포에서 팔미트산-유도 단백질 내포물 및 소포체 스트레스를 약화시킨다. 중요하게는, 식이 유발 비만 마우스에 NIFEDIPINE-NP의 꼬리 정맥 주사는 간에서 NIFEDIPINE-NP의 유지를 유지하고 칼슘 항상성 조절을 통해 자가 포식 제거를 강화함으로써 NAFLD와 관련된 대사 이상을 억제하며, 결과적으로 식이 유발 인슐린 저항성을 감소시고, 포도당 내성을 향상시킨다. 우리의 연구 결과 NAFLD 및 관련 대사 장애를 치료하는 NP 중재 제약 전략에 대한 새로운 임상 도구를 제공한다. 또한 비만의 문제 중 하나 인 모성 비만은 혈액 내 포화 지방산 팔미트산 수치를 높이고 임신성 당뇨병, 자간전증, 태아 성장 이상 및 사산과 같은 임신 합병증을 유발한다. 고도로 보존된 스트레스-유도성 단백질 인 Sestrin2는 다양한 스트레스 조건 및 항상성 조절의 세포 반응에 관여한다. 그러나, 영양막 세포에 대한 Sestrin2의 효과는 아직 조사되지 않았다. 여기, 우리 팔미트산 유발 lipotoxicity에서 인간의 첫 번째 trimester trophoblast 세포 (Sw.71)에서 기본 메커니즘 Sestrin2의 역할을 조사했다. 태반 Sestrin2의 발현은 저지방식이 모델과 비교하여 고지방식이 모델에서 상승했다. 팔미트산과 함께 장기간 처리된 Sw.71 세포는 Sestrin2의 소포체 (ER) 스트레스-의존성 단백질 및 mRNA를 유도하였고, 또한 세포자멸사를 유발 하였다. Sestrin2의 녹다운은 팔미트산-매개 ER 스트레스, 염증 신호 및 세포자멸사를 증가시켰다. 또한, Sestrin2는 팔미트산에 의한 영양막 손상의 침입을 억제하고, AMPK / mTORC1 경로를 통해 팔미 트산에 의한 ER 스트레스 및 염증을 약화시켰다. 우리의 연구는 Sestrin2, AMPK / mTORC1 통로 및 trophoblast 기능 사이의 관계를 제공하고, 임신 합병증의 예방을 위한 새로운 잠재적 인 치료 대상이 될 수 있다.
Obesity and overweight are related with chronic metabolic complications such as insulin resistance, type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and preterm birth, miscarriage and preeclampsia in maternal obesity. Current pharmacological therapies for obesity and overweight are chal...
Obesity and overweight are related with chronic metabolic complications such as insulin resistance, type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and preterm birth, miscarriage and preeclampsia in maternal obesity. Current pharmacological therapies for obesity and overweight are challenged by potential side effects and low effectiveness as well as low aqueous solubility, which limit the clinical application. Here, I develop novel nifedipine-loaded nanoparticles (NFD-NPs) to enhance the metabolic profile of obesity as translational medicine. Nanoparticles (NPs) composed of poly lactic-co-glycolic acid (PLGA) not only raise water solubility of hydrophobic nifedipine, a calcium channel blocker, without modifying the chemical structure of nefedipine for intravenous administration, but also permit prolonged release of nefedipine in vivo. nefedipine -NPs do not show cytotoxicity and attenuate palmitic acid-induced protein aggregates and endoplasmic reticulum stress in HepG2 cells. Importantly, tail-vein injection of nefedipine -NPs into diet-induced obese mice casuses sustained retention of NIFEDIPINE-NPs in liver and suppressing metabolic derangements related with NAFLD by enhancing autophagy through regulation of calcium homeostasis, consequently decreases diet-induced insulin resistance and improves glucose tolerance. My findings suggests new clinical tools for NP-mediated pharmaceutical strategy to treat NAFLD and its related metabolic dysfunction. Also, one of the problems of obesity, maternal obesity induces elevated saturated fatty acid palmitic acid levels in the blood and causes pregnancy complications such as gestational diabetes, pre-eclampsia, fetal growth abnormalities, and stillbirth. Sestrin2, a highly conserved stress-inducible protein, is involved in the cellular responses of various stress conditions and homeostatic regulation. However, the effects of Sestrin2 on trophoblast cells have not yet been investigated. Here, I investigated the role of Sestrin2 in palmitic acid-induced lipotoxicity and its underlying mechanisms in human first-trimester trophoblast cells (Sw.71). Expression of placental Sestrin2 was elevated in high-fat diet-fed dams compared to that of low-fat diet-fed dams. Prolonged treatment of Sw.71 cells with palmitic acid induced endoplasmic reticulum (ER) stress-dependent expressions of Sestrin2 protein and mRNA, and the treatment also triggered apoptosis. Knockdown of Sestrin2 increased palmitic acid-mediated ER stress, inflammatory signaling, and apoptosis. Furthermore, Sestrin2 suppressed impaired trophoblast invasion caused by palmitic acid, and attenuated palmitic acid-induced ER stress and inflammation via AMPK/mTORC1 pathways. My study provides the relationship between Sestrin2, AMPK/mTORC1 pathway, and trophoblast function, suggesting that Sestrin2 may be a novel potential therapeutic target for the prevention of pregnancy complications.
Obesity and overweight are related with chronic metabolic complications such as insulin resistance, type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and preterm birth, miscarriage and preeclampsia in maternal obesity. Current pharmacological therapies for obesity and overweight are challenged by potential side effects and low effectiveness as well as low aqueous solubility, which limit the clinical application. Here, I develop novel nifedipine-loaded nanoparticles (NFD-NPs) to enhance the metabolic profile of obesity as translational medicine. Nanoparticles (NPs) composed of poly lactic-co-glycolic acid (PLGA) not only raise water solubility of hydrophobic nifedipine, a calcium channel blocker, without modifying the chemical structure of nefedipine for intravenous administration, but also permit prolonged release of nefedipine in vivo. nefedipine -NPs do not show cytotoxicity and attenuate palmitic acid-induced protein aggregates and endoplasmic reticulum stress in HepG2 cells. Importantly, tail-vein injection of nefedipine -NPs into diet-induced obese mice casuses sustained retention of NIFEDIPINE-NPs in liver and suppressing metabolic derangements related with NAFLD by enhancing autophagy through regulation of calcium homeostasis, consequently decreases diet-induced insulin resistance and improves glucose tolerance. My findings suggests new clinical tools for NP-mediated pharmaceutical strategy to treat NAFLD and its related metabolic dysfunction. Also, one of the problems of obesity, maternal obesity induces elevated saturated fatty acid palmitic acid levels in the blood and causes pregnancy complications such as gestational diabetes, pre-eclampsia, fetal growth abnormalities, and stillbirth. Sestrin2, a highly conserved stress-inducible protein, is involved in the cellular responses of various stress conditions and homeostatic regulation. However, the effects of Sestrin2 on trophoblast cells have not yet been investigated. Here, I investigated the role of Sestrin2 in palmitic acid-induced lipotoxicity and its underlying mechanisms in human first-trimester trophoblast cells (Sw.71). Expression of placental Sestrin2 was elevated in high-fat diet-fed dams compared to that of low-fat diet-fed dams. Prolonged treatment of Sw.71 cells with palmitic acid induced endoplasmic reticulum (ER) stress-dependent expressions of Sestrin2 protein and mRNA, and the treatment also triggered apoptosis. Knockdown of Sestrin2 increased palmitic acid-mediated ER stress, inflammatory signaling, and apoptosis. Furthermore, Sestrin2 suppressed impaired trophoblast invasion caused by palmitic acid, and attenuated palmitic acid-induced ER stress and inflammation via AMPK/mTORC1 pathways. My study provides the relationship between Sestrin2, AMPK/mTORC1 pathway, and trophoblast function, suggesting that Sestrin2 may be a novel potential therapeutic target for the prevention of pregnancy complications.
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