모노아민산화효소(monoamine oxidase, MAO)는신경전달물질인모노아민을산화적탈아미노반응을촉매하는효소로,MAO-A와MAO-B 두가지형태를가지고있다. MAO-A는주로우울증, 심혈관질환같은신경정신장애와연관되어있으며, MAO-B는주로파킨슨병과알츠하이머와같은신경퇴행성질환과관련이있다고알려져있다.Acetylcholinesterase (AChE)는아세틸콜린을아세테이트와콜린으로분해하는효소로알츠하이머에관련되어 있다고알려져있다.본연구는위와같은질환의환자들의치료를위하여MAO에대해뛰어난저해활성을갖는억제제를분리및추출을진행하고,그억제양상분석과질환치료소재가능성조사를목적으로하였다. 다릅나무(Maackia amurensis)에서분리된화합물들중, calycosin과8-O-methylretusin이MAO-B에대한IC50값이각각0.24, 0.23μM이며, MAO-B에대한선택도지수또한293.8, 81.3으로MAO-B를선택적으로강력하게억제한다.Calycosin과8-O-methylretusin는MAO-B에대하여가역적이며경쟁적억제제로Ki값은각각0.057과0.054μM로확인되었다.분자도킹시뮬레이션결과calycosin의경우MAO-B (-9.3 kcal/mol)에대한결합친화도가MAO-A (-7.4 kcal/mol)보다높았다. 또한8-O-methylretusin의경우에도MAO-B (-9.3 kcal/mol)가MAO-A (-7.2 kcal/mol)보다높은것으로확인되었다.합성화합물중산화된칼콘화합물들에서O6은 MAO-A (IC50= 0.029 µM),와 MAO-B (0.027μM) 모두 높은 저해활성을 나타내었다. 약용식물 유래 6종의천연칼콘화합물과6종의합성칼콘화합물에대해MAO-A, MAO-B 및AChE 저해활성을분석하였으며,화합물1이MAO-A에대한저해활성이 가장 낮았으며 (0.18 µM), 화합물2가MAO-B에서가장높은저해활성을 확인하였다(0.029 µM).또한화합물11이 AChE에 대한 가장 높은 저해활성을 확인하였다 (1.97 µM). 가장 높은 저해활성을 나타낸 화합물2는 경쟁적 가역적 억제제로 확인되었으며, MAO-B에 대한 도킹 분석을 진행하여 MAO-B (-9.60 kcal/mol)가 MAO-A (-8.30 kcal/mol) 보다 결합 친화력이 높은 것을 확인하였다. 또 다른 합성 칼콘화합물 enamide 칼콘 화합물 중 AD3 (0.11 µM)와 AD9 (0.10 µM)는 MAO-B에서 높은 저해활성을 보였고, AD3의 경우, MAO-B에 대한 선택적지수가 363.6으로 MAO-B를 강력하게 억제하며, 경쟁적이며 가역적인 억제제임을 확인하였다. 또한 normal VERO 세포주를 이용하여 독성이 없음을 확인하였다. 추가로 24개의 합성 칼콘유도체에서 COE6 (0.018 µM), 와 COE22 (0.028 µM)이 MAO-B에 대해 높은 저해활성을 보였으며, 선택적 지수 또한 각각 222.2, 778.6으로 MAO-B를 매우 강력하게 선택적으로 저해함을 확인하였다. 또한 COE22의 경우, AChE에 대한 저해활성도 높은것으로확인되었다(4.39 µM).한편 calycosin을 이용하여 마우스 인지실험으로 Y미로 실험을 진행하였으며, 시험군이 대조군 수준으로 회복되는 것으로 확인되었다. 이러한결과를바탕으로calycosin과8-O-methylretusin,합성칼콘화합물(O6, O10, O17 O23, AD3, AD9, COE6, COE22)은파킨슨병이나알츠하이머병치료에대한선도화합물또는후보약물군이될수있을것으로기대되며,특히COE22의경우에는MAO-B와AChE에대한다중표적억제제로서후보약물군이될수있을것으로기대된다.
모노아민산화효소(monoamine oxidase, MAO)는신경전달물질인모노아민을산화적탈아미노반응을촉매하는효소로,MAO-A와MAO-B 두가지형태를가지고있다. MAO-A는주로우울증, 심혈관질환같은신경정신장애와연관되어있으며, MAO-B는주로파킨슨병과알츠하이머와같은신경퇴행성질환과관련이있다고알려져있다.Acetylcholinesterase (AChE)는아세틸콜린을아세테이트와콜린으로분해하는효소로알츠하이머에관련되어 있다고알려져있다.본연구는위와같은질환의환자들의치료를위하여MAO에대해뛰어난저해활성을갖는억제제를분리및추출을진행하고,그억제양상분석과질환치료소재가능성조사를목적으로하였다. 다릅나무(Maackia amurensis)에서분리된화합물들중, calycosin과8-O-methylretusin이MAO-B에대한IC50값이각각0.24, 0.23μM이며, MAO-B에대한선택도지수또한293.8, 81.3으로MAO-B를선택적으로강력하게억제한다.Calycosin과8-O-methylretusin는MAO-B에대하여가역적이며경쟁적억제제로Ki값은각각0.057과0.054μM로확인되었다.분자도킹시뮬레이션결과calycosin의경우MAO-B (-9.3 kcal/mol)에대한결합친화도가MAO-A (-7.4 kcal/mol)보다높았다. 또한8-O-methylretusin의경우에도MAO-B (-9.3 kcal/mol)가MAO-A (-7.2 kcal/mol)보다높은것으로확인되었다.합성화합물중산화된칼콘화합물들에서O6은 MAO-A (IC50= 0.029 µM),와 MAO-B (0.027μM) 모두 높은 저해활성을 나타내었다. 약용식물 유래 6종의천연칼콘화합물과6종의합성칼콘화합물에대해MAO-A, MAO-B 및AChE 저해활성을분석하였으며,화합물1이MAO-A에대한저해활성이 가장 낮았으며 (0.18 µM), 화합물2가MAO-B에서가장높은저해활성을 확인하였다(0.029 µM).또한화합물11이 AChE에 대한 가장 높은 저해활성을 확인하였다 (1.97 µM). 가장 높은 저해활성을 나타낸 화합물2는 경쟁적 가역적 억제제로 확인되었으며, MAO-B에 대한 도킹 분석을 진행하여 MAO-B (-9.60 kcal/mol)가 MAO-A (-8.30 kcal/mol) 보다 결합 친화력이 높은 것을 확인하였다. 또 다른 합성 칼콘화합물 enamide 칼콘 화합물 중 AD3 (0.11 µM)와 AD9 (0.10 µM)는 MAO-B에서 높은 저해활성을 보였고, AD3의 경우, MAO-B에 대한 선택적지수가 363.6으로 MAO-B를 강력하게 억제하며, 경쟁적이며 가역적인 억제제임을 확인하였다. 또한 normal VERO 세포주를 이용하여 독성이 없음을 확인하였다. 추가로 24개의 합성 칼콘유도체에서 COE6 (0.018 µM), 와 COE22 (0.028 µM)이 MAO-B에 대해 높은 저해활성을 보였으며, 선택적 지수 또한 각각 222.2, 778.6으로 MAO-B를 매우 강력하게 선택적으로 저해함을 확인하였다. 또한 COE22의 경우, AChE에 대한 저해활성도 높은것으로확인되었다(4.39 µM).한편 calycosin을 이용하여 마우스 인지실험으로 Y미로 실험을 진행하였으며, 시험군이 대조군 수준으로 회복되는 것으로 확인되었다. 이러한결과를바탕으로calycosin과8-O-methylretusin,합성칼콘화합물(O6, O10, O17 O23, AD3, AD9, COE6, COE22)은파킨슨병이나알츠하이머병치료에대한선도화합물또는후보약물군이될수있을것으로기대되며,특히COE22의경우에는MAO-B와AChE에대한다중표적억제제로서후보약물군이될수있을것으로기대된다.
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