자폐 스펙트럼 장애는 대표적인 신경 발달 질환이지만 아직까지 밝혀진 신경표지가 없어 진단이 어렵다. 기존에 자폐 스펙트럼 장애의 주요 증상 중 하나인 반복 행동에 관련하여 Cortico-striatum-thalamic 회로의 역할이 제안되었지만, 아직까지 정확한 기작은 알려진 바가 없다. 본 연구는 반복 행동 증상에 관련하여 상세한 기작을 밝히고자, thalamostriatal 회로의 역할을 찾으려 한다. 먼저 인간의 자폐 스펙트럼 장애를 구현한 생쥐 모델인 ...
자폐 스펙트럼 장애는 대표적인 신경 발달 질환이지만 아직까지 밝혀진 신경표지가 없어 진단이 어렵다. 기존에 자폐 스펙트럼 장애의 주요 증상 중 하나인 반복 행동에 관련하여 Cortico-striatum-thalamic 회로의 역할이 제안되었지만, 아직까지 정확한 기작은 알려진 바가 없다. 본 연구는 반복 행동 증상에 관련하여 상세한 기작을 밝히고자, thalamostriatal 회로의 역할을 찾으려 한다. 먼저 인간의 자폐 스펙트럼 장애를 구현한 생쥐 모델인 Shank3유전자 조작 생쥐를 이용하여, ventral anterior nucleus of the thalamus (VAL) – striatum (STR) 신경회로의 CamKIIa 세포 타입의 광유전학적 억제와 함께 반복 행동 및 움직임의 (grooming, marble burying, open field) 변화를 관찰하였다. 나아가 VAL 내 반복 행동 관련 세포집단을 상세하게 확인하고자, Translating ribosome affinity purification (TRAP)을 통해 VAL 내의 특정 세포 유형들을 찾았다. 해당 세포 유형의 역할을 이해하기 위해 patch clamp 및 칵테일 억제 방법을 이용하여, 전기생리학적 특징을 확인하고 각 세포 집단이 반복행동에 미치는 영향을 관찰하였다. VAL-STR 회로의 광유전학적 억제를 통해 반복행동 중 하나인 grooming 빈도에 유의미한 변화를 관찰하였다. TRAP을 통해 VAL내에서 발현정도가 높은 유전자 표적; Ncoa2, Pcp4, Cend1, Kcmna1를 찾아, 전기생리학적 특징을 확인한 결과, Ncoa2 발현 세포에서 특이적 high-frequency bursts로 인한 탈분극성를 특징을 보았다. 칵테일 억제를 통해서는 Ncoa2와 이중 세포군 억제가 grooming 빈도를 유의미하게 감소시킨다는 것을 확인하였다. 본 연구를 통해 우리는, VAL CamKIIa 세포의 Ncoa2, Pcp4, Cend1 세포 타입들이 grooming 빈도의 인코딩에 중요한 역할을 함을 밝혔다. 특이적 Thalamus output 조절를 통해 반복 행동에 관련한 새로운 메커니즘을 제안한 것이다. 이는 반복행동 장애의 새로운 치료법을 찾는 데에 중요한 역할을 할 것으로 기대한다.
키워드: 기저핵 회로, 반복행동, 자폐 스펙트럼 장애, 광유전학
자폐 스펙트럼 장애는 대표적인 신경 발달 질환이지만 아직까지 밝혀진 신경표지가 없어 진단이 어렵다. 기존에 자폐 스펙트럼 장애의 주요 증상 중 하나인 반복 행동에 관련하여 Cortico-striatum-thalamic 회로의 역할이 제안되었지만, 아직까지 정확한 기작은 알려진 바가 없다. 본 연구는 반복 행동 증상에 관련하여 상세한 기작을 밝히고자, thalamostriatal 회로의 역할을 찾으려 한다. 먼저 인간의 자폐 스펙트럼 장애를 구현한 생쥐 모델인 Shank3 유전자 조작 생쥐를 이용하여, ventral anterior nucleus of the thalamus (VAL) – striatum (STR) 신경회로의 CamKIIa 세포 타입의 광유전학적 억제와 함께 반복 행동 및 움직임의 (grooming, marble burying, open field) 변화를 관찰하였다. 나아가 VAL 내 반복 행동 관련 세포집단을 상세하게 확인하고자, Translating ribosome affinity purification (TRAP)을 통해 VAL 내의 특정 세포 유형들을 찾았다. 해당 세포 유형의 역할을 이해하기 위해 patch clamp 및 칵테일 억제 방법을 이용하여, 전기생리학적 특징을 확인하고 각 세포 집단이 반복행동에 미치는 영향을 관찰하였다. VAL-STR 회로의 광유전학적 억제를 통해 반복행동 중 하나인 grooming 빈도에 유의미한 변화를 관찰하였다. TRAP을 통해 VAL내에서 발현정도가 높은 유전자 표적; Ncoa2, Pcp4, Cend1, Kcmna1를 찾아, 전기생리학적 특징을 확인한 결과, Ncoa2 발현 세포에서 특이적 high-frequency bursts로 인한 탈분극성를 특징을 보았다. 칵테일 억제를 통해서는 Ncoa2와 이중 세포군 억제가 grooming 빈도를 유의미하게 감소시킨다는 것을 확인하였다. 본 연구를 통해 우리는, VAL CamKIIa 세포의 Ncoa2, Pcp4, Cend1 세포 타입들이 grooming 빈도의 인코딩에 중요한 역할을 함을 밝혔다. 특이적 Thalamus output 조절를 통해 반복 행동에 관련한 새로운 메커니즘을 제안한 것이다. 이는 반복행동 장애의 새로운 치료법을 찾는 데에 중요한 역할을 할 것으로 기대한다.
Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disease, which still doesn’t have neuromarkers and is hard to diagnose. Repetitive behavior is one of the main symptoms of ASD. Previous studies have proposed the role of cortico-basal ganglia-thalamic circuits in producing repetitive behavior. ...
Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disease, which still doesn’t have neuromarkers and is hard to diagnose. Repetitive behavior is one of the main symptoms of ASD. Previous studies have proposed the role of cortico-basal ganglia-thalamic circuits in producing repetitive behavior. The purpose of this study is to define the role of thalamostriatal connection in repetitive behavior. In this study, we used ASD animal models - Shank 3 transgenic mice (TG), which mimic the mutations of human patients. First, we performed optogenetic inhibition of CamKIIa-positive cells in the lateral ventral anterior nucleus of the thalamus (VAL) – striatum (STR) neural circuit, then translating ribosome affinity purification (TRAP) for dissecting subpopulation of cell inside VAL. For understanding the role of targeted cell-type we performed patch-clamp and cocktail inhibition method, which included optogenetic manipulation by targeting specific cell types during behavioral tests such as grooming, marble burying, and open field. Inhibition of VAL-STR circuit showed significant changes in grooming frequency. From TRAP data we have taken genes targets that have a high level of expression in VAL expression: Ncoa2, Pcp4, Cend1, and Kcmna1. Patch-clamps data shows that Ncoa2-contained cells have depolarization induced high-frequency bursts. Cocktail inhibition results illustrate that Ncoa2 and double cell inhibition significantly reduces grooming frequency. VAL CamKIIa-positive cells together with Ncoa2, Pcp4, and Cend1 play a role in the encoding of grooming frequency. Moreover, the abnormal repetitive behavior produced by inhibitory outflow of the thalamus. Novel neural mechanism of repetitive behavior we discovered might provide the intervention for new therapeutic methods.
Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disease, which still doesn’t have neuromarkers and is hard to diagnose. Repetitive behavior is one of the main symptoms of ASD. Previous studies have proposed the role of cortico-basal ganglia-thalamic circuits in producing repetitive behavior. The purpose of this study is to define the role of thalamostriatal connection in repetitive behavior. In this study, we used ASD animal models - Shank 3 transgenic mice (TG), which mimic the mutations of human patients. First, we performed optogenetic inhibition of CamKIIa-positive cells in the lateral ventral anterior nucleus of the thalamus (VAL) – striatum (STR) neural circuit, then translating ribosome affinity purification (TRAP) for dissecting subpopulation of cell inside VAL. For understanding the role of targeted cell-type we performed patch-clamp and cocktail inhibition method, which included optogenetic manipulation by targeting specific cell types during behavioral tests such as grooming, marble burying, and open field. Inhibition of VAL-STR circuit showed significant changes in grooming frequency. From TRAP data we have taken genes targets that have a high level of expression in VAL expression: Ncoa2, Pcp4, Cend1, and Kcmna1. Patch-clamps data shows that Ncoa2-contained cells have depolarization induced high-frequency bursts. Cocktail inhibition results illustrate that Ncoa2 and double cell inhibition significantly reduces grooming frequency. VAL CamKIIa-positive cells together with Ncoa2, Pcp4, and Cend1 play a role in the encoding of grooming frequency. Moreover, the abnormal repetitive behavior produced by inhibitory outflow of the thalamus. Novel neural mechanism of repetitive behavior we discovered might provide the intervention for new therapeutic methods.
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