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Interleukin-2 (IL-2)는 T세포의 활성화, 성장, 생존 및 분화에 중요한 역할을 하며 세포독성림프구의 활성화를 유도하여 전이성 신장암과 전이성 흑색종에서 항암효과가 있다는 것이 보고되었다. 그러나 IL-2를 이용한 항암면역치료는 심각한 부작용들이 있다고 알려졌으며, IL-2가 조절 T 세포 의 활성화를 유도하는 것과 같은 한계도 존재한다. 조절 T 세포는 고친화성 IL-2수용체 (IL-2Rαβγ)를 발현하기 때문에 IL-2Rβγ를 발현하는 세포독성 림프구보다 IL-2에 대한 친화력이 강하다. 따라서 IL-2에 의해 우선적으로 활성화되는 조절 T 세포는 다른 면역세포의 활성을 억제하며 결과적으로 세포독성림프구 매개 항암효과가 감소하게 된다. 이러한 한계를 극복하기 위한 다양한 연구들이 진행되고 있으며, 본 연구에서는 저분자화합물을 이용하여 IL-2의 기능을 조절하고자 하였다. 일반적으로 저분자화합물은 항체 의약품이나 ...

Interleukin-2 (IL-2)는 T세포의 활성화, 성장, 생존 및 분화에 중요한 역할을 하며 세포독성림프구의 활성화를 유도하여 전이성 신장암과 전이성 흑색종에서 항암효과가 있다는 것이 보고되었다. 그러나 IL-2를 이용한 항암면역치료는 심각한 부작용들이 있다고 알려졌으며, IL-2가 조절 T 세포 의 활성화를 유도하는 것과 같은 한계도 존재한다. 조절 T 세포는 고친화성 IL-2수용체 (IL-2Rαβγ)를 발현하기 때문에 IL-2Rβγ를 발현하는 세포독성 림프구보다 IL-2에 대한 친화력이 강하다. 따라서 IL-2에 의해 우선적으로 활성화되는 조절 T 세포는 다른 면역세포의 활성을 억제하며 결과적으로 세포독성림프구 매개 항암효과가 감소하게 된다. 이러한 한계를 극복하기 위한 다양한 연구들이 진행되고 있으며, 본 연구에서는 저분자화합물을 이용하여 IL-2의 기능을 조절하고자 하였다. 일반적으로 저분자화합물은 항체 의약품이나 변이 단백질과 같은 생물 의약품과 달리 면역원성이 거의 없으며 안정적이고 경구투여가 가능하다는 이점을 갖고있다. 따라서 IL-2의 항암면역반응을 유지하면서 조절 T 세포의 활성을 억제하기 위해 IL-2와 IL-2Rα의 상호작용을 억제하는 저분자화합물을 발굴하였으며 그 효과를 확인하였다. Deoxyshikonin은 ELISA를 통해 IL-2와 IL-2Rα의 상호작용 을 억제하는 것을 확인하였으며 IL-2에 선택적으로 결합하는 것을 SPR assay를 통해 확인하였다. 또한 deoxyshikonin은 고친화성 IL-2 수용체를 발현하는 CTLL-2 세포의 IL-2 신호전달을 억제하였으며, C57BL/6 마우스 종양 모델에서 종양 성장을 억제하고 NK 세포 및 CD8+ T 세포/조절 T 세포 비율을 증가시켰다. 반면 T세포가 결핍된 balb/c/nude 마우스 종양 모델에서는 종양 성장이 억제되지 않았는데, 이러한 결과는 deoxy shikonin이 직접적으로 종양 성장을 억제하는 것이 아니라 T세포 매개 면역반응을 통해 종양 성장을 억제하는 것으로 예상된다. 따라서 이 연구는 deoxyshikonin이 IL-2를 표적으로 하여 세포독성림프구 매개 항종양 면역 반응을 증가시켜 종양 성장 억제를 유도하며 항암 면역치료제로의 잠재력이 있음을 시사한다.

Abstract ▼ AI-Helper

Interleukin-2 (IL-2) is a critical factor for the activation, growth, survival, and differentiation of T cells and has an anti-tumor effect through the activation of cytotoxic lymphocytes. Because of its anti-tumor effects, IL-2 has been approved by FDA for cancer immunotherapy. However, IL-2 therap...

Interleukin-2 (IL-2) is a critical factor for the activation, growth, survival, and differentiation of T cells and has an anti-tumor effect through the activation of cytotoxic lymphocytes. Because of its anti-tumor effects, IL-2 has been approved by FDA for cancer immunotherapy. However, IL-2 therapy has limitations, such as vascular leak syndrome (VLS), immunogenicity, and preferential activation of regulatory T cells (Tregs), which were caused by the binding of IL-2 and interleukin-2 receptor α (IL-2Rα) and induced the suppression of the anti-tumor immune response. This study was focused on the modulation of IL-2 function and aimed for the inhibition of the IL-2/IL-2Rα interaction by small molecule compounds. To find candidate compounds that have inhibitory effects on the interaction of IL-2/IL-2Rα, ELISA screening was conducted using a natural compound library. Deoxyshikonin showed about 54% inhibitory effect on the IL-2/IL-2Rα interaction compared with the control in the ELISA. Deoxyshikonin specifically bound to IL-2 with a 32.13 µM KD value in the surface plasmon resonance analysis and decreased the IL-2 signaling of high-affinity IL-2R (IL-2Rαβγ) expressing cells. In addition, deoxyshikonin significantly reduced tumor growth in tumor-bearing C57BL/6 mice, not Balb/c/nude mice, and increased the natural killer cell population and CD8+ T cells/Tregs ratio. Taken together, deoxyshikonin had an inhibitory effect on the IL-2/IL-2Rα interaction and suppressed tumor growth in tumor-bearing mice. These findings suggest that deoxyshikonin induces tumor growth inhibition by increasing the anti-tumor immune response and has potential as a cancer immunotherapeutic agent by targeting IL-2.

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